Presidente

1. Quiero dar la bienvenida a los científicos y a las partes a esta reunión de expertos. Comenzaré por decirles que se va a grabar el contenido de las deliberaciones, por lo cual ruego a los representantes y expertos que utilicen los micrófonos cuando hagan uso de la palabra. Como señalé en mi carta del 7 de febrero de 1997, las similitudes de ambos casos ha motivado la decisión del Grupo Especial de unificar las dos reuniones con los expertos y de utilizar a los mismos expertos, así como de invitar al Canadá y a los Estados Unidos a participar en pie de igualdad en las reuniones. Además, desde el punto de vista práctico, esto permitirá no tener que repetir los argumentos y las preguntas. Les recuerdo que en cuanto a los términos jurídicos de los procedimientos, los casos no están unificados formalmente. Están unificados para la sesión de hoy y mañana en la que vamos a escuchar y a deliberar con los expertos. Desde mi punto de vista, sólo puede haber una verdad en este asunto, no puede haber dos verdades. Esta es la filosofía que debe inspirar esta reunión, en la que debemos aprovechar toda la información que podamos ofrecernos unos a otros. La finalidad de esta reunión es que los expertos puedan ampliar sus resúmenes escritos, que se les pueda formular preguntas y que se puedan enfrentar los puntos de vista. Quisiera aprovechar la oportunidad para agradecer profundamente a los expertos que hayan respondido en un plazo tan breve a la solicitud del Grupo Especial. Como saben, tenemos una gran premura de tiempo, vamos con un cierto retraso en la elaboración de los informes y esto supone una gran presión no sólo para nosotros sino también para ustedes. Ante todo, quiero expresarles mi más sentido agradecimiento por haber aceptado trabajar en esto durante las vacaciones de Navidad (creo que así lo han tenido que hacer) para elaborar sus informes sustantivos. Estos informes son muy pertinentes y lo que debemos hacer aquí no es repetirlos línea por línea, sino subrayar los puntos principales y el tema central y contribuir a que el Grupo Especial esté perfectamente informado sobre todas las cuestiones controvertidas, lo que nos permitirá realizar una evaluación jurídica.

2. Quiero resaltar también que los procedimientos son confidenciales. Todo lo que se diga en esta sala está sujeto a las normas por las que se rige la solución de diferencias y, por tanto, es confidencial salvo en el caso de que una de las partes permita que se le dé publicidad. Esta mañana, la Comunidad Europea pidió en una reunión informal que se diera a los expertos de las CE la oportunidad de hacer una exposición inicial para que el Grupo Especial y las partes en este procedimiento conocieran detalladamente sus puntos de vista. El Grupo Especial ha examinado esta petición y ha decidido rechazarla por las razones que mencionaré a continuación. Esta reunión de dos días se ha organizado como una consulta de expertos y su finalidad es escuchar a los expertos y formularles preguntas recurriendo a los expertos científicos que forman parte de las delegaciones. El objetivo de esta reunión no es escuchar nuevos testimonios que no se hayan presentado antes del 8 de febrero ni recibir comunicaciones oficiales de las partes, sino únicamente de los expertos. Ahora bien, esto no es óbice para que los expertos de las delegaciones de las partes puedan hablar cuando venga al caso; podrán hacerlo cuando se dé a las delegaciones la oportunidad de intervenir y en ese momento tendrán la ocasión de exponer más extensamente sus puntos de vista. Esas intervenciones darán pie a los expertos a responder a las delegaciones. Sentadas estas premisas, querría explicar cómo vamos a proceder durante el día de hoy. Comenzaremos con las declaraciones de los expertos, a quienes invito a centrarse en los principales aspectos de sus exposiciones, en sus principales argumentos, en aquellas esferas que consideran más problemáticas, en los principales puntos de discrepancia y también en aquellas partes de los informes de sus colegas en las que creen ver problemas. Una vez concluidas las exposiciones, a las que se seguirá la intervención del experto del Codex, tendrá lugar un debate en el grupo de expertos. A continuación, los Estados Unidos tendrán la oportunidad de formular preguntas y observaciones sobre los puntos de vista de los expertos. Luego intervendrá la Comunidad Europea, con la posibilidad, como dije antes, de que sus expertos hagan una exposición, y más tarde será el turno del Canadá para el mismo procedimiento. Habida cuenta de que se mezclan dos procedimientos, las CE podrán intervenir de nuevo al final. Luego, cada uno de los expertos podrá hacer uso de la palabra una vez más para hacer una exposición final presentando de nuevo sus puntos de vista y sus conclusiones. Por la tarde se reuniría el Grupo Especial para centrarse en cuestiones más específicas que tal vez no estén claras desde el punto de vista jurídico y en la reunión de mañana por la tarde el Grupo Especial formularía a los expertos preguntas concretas sobre aquellos puntos que haya que clarificar. Por lo tanto, comenzaremos con un debate general que confiamos que nos permitirá centrarnos en los aspectos más importantes y mañana se tratarán cuestiones muy concretas. Esto no es óbice para que las partes puedan hacer hoy preguntas específicas a los expertos sobre la base de sus comunicaciones escritas de las respuestas a las preguntas que se les formularon. Doy por sentado que las delegaciones querrán hacerlo. Por último, quiero rogarles que en todas sus intervenciones sean breves y se centren en los puntos esenciales. Traten de no repetir las mismas cosas una y otra vez para que podamos ajustarnos al tiempo de que disponemos. Creo que con esto doy por concluida mi introducción. Querría declarar abierta la sesión. Insisto en que con arreglo a las normas del procedimiento del Grupo Especial cuanto aquí se diga es confidencial; propongo el siguiente orden de intervención: Profesor McLean, Dr. Arnold, Profesor André, Dr. Ritter, Dr. Lucier y luego el Dr. Randell en su condición de experto del Codex. Me han dicho que no se ha instalado el proyector de diapositivas, así que si alguien quiere proyectar diapositivas tendrá que hacerlo por la tarde. Pido excusas por ello. Tiene la palabra el Profesor McLean.

Dr. McLean

3. Gracias, señor Presidente. Seré breve y resaltaré las partes de mi exposición que considero más importantes. En relación con las buenas prácticas veterinarias y ganaderas, me parece importante que se comprenda que las buenas prácticas son las que se negocian entre el patrocinador del producto y las autoridades que efectúan el registro para definir las condiciones en las que debe utilizarse el compuesto. Una vez que se han establecido esas condiciones, forman parte de la aprobación del registro y de esa forma se pueden fijar límites máximos de residuos (LMR). La otra cuestión importante con respecto al límite máximo de residuos es que hay que tener en cuenta que se trata de un límite legal, pero que no se establece por consideraciones de salud. Dicho de otra forma, superar el LMR no representa un riesgo para la salud, sino que se trata de un límite que induce a la autoridad responsable a tomar algún tipo de medida. Añadiré, no obstante, que superar el LMR no sería considerado como una buena práctica. En cuanto a la carne que se produce, es similar a todos los efectos. De hecho, es posible que no se pueda distinguir la carne producida con agentes estimulantes del crecimiento de aquella en la que no se han utilizado. En el caso de las dos hormonas para las que existe un límite máximo de residuos, es posible que persista una cantidad ínfima de residuos que no se puede detectar con los métodos reglamentarios comúnmente utilizados. Me parece importante que se tenga en cuenta que los métodos que se utilizan son los métodos reglamentarios, no métodos muy perfeccionados que permiten detectar cantidades varias veces más pequeñas de residuos que el método reglamentario. Si aplicáramos ese tipo de métodos el proceso de control sería complicado y costoso y en realidad impediría realizar de forma satisfactoria la labor de vigilancia. Una de las claves para usar esta clase de compuestos es que haya una labor de vigilancia para tener la seguridad de que se aplican las prácticas correctas y no se supera el LMR.

4. El JECFA examinó esos compuestos, particularmente en su reunión de 1988, y también en 1989, y fue entonces cuando se estableció una IDA y un LMR, salvo en los casos de las tres hormonas naturales, en que se consideró que no era necesario fijar un LMR. Esas dos reuniones revistieron una especial importancia, pues se llegó a la conclusión de que no era posible demostrar que la carne tratada con las tres hormonas naturales presentaba diferencias sustanciales con respecto a la carne no tratada y de que, en consecuencia, no sería posible ni práctico reglamentarlas mediante una técnica analítica y, además, que en muchos casos las concentraciones detectadas después del tratamiento eran sumamente reducidas en relación con las concentraciones de sustancias naturales. Conviene señalar que desde 1988 y 1989, el JECFA ha examinado de nuevo un cierto número de compuestos que le han remitido patrocinadores o instituciones de reglamentación y gobiernos. Sin embargo, ninguna organización ha pedido que se revisara la decisión que tomó el JECFA en las reuniones de 1988 y 1989 de aprobar las cinco hormonas (estradiol 17-b, progesterona, testosterona, trembolona y zeranol). Esto me parece muy importante, porque, a petición de distintos grupos, el JECFA ha reconsiderado muchas veces la toxicología y/o los residuos de productos o compuestos para los que había establecido LMR e IDA. Sin duda, desde 1988 y 1989 ha habido ocasión de revisar las cinco hormonas en cuestión pero no se ha hecho. Es interesante observar que en este momento se afirma que existen muchos datos que, supuestamente, demuestran que se deberían revisar los compuestos, un material que se ha elaborado para esta reunión y que sin embargo nadie ha hecho llegar al JECFA. En cambio, ya he dicho que eso sí se ha hecho en el caso de otros compuestos. Cuando el JECFA aprobó el uso de las tres hormonas naturales aceptó que vivimos, por así decirlo, sumergidos en un océano de hormonas, hormonas producidas de forma endógena por los seres humanos e ingeridas en la dieta al consumir carne u otros alimentos que contienen sustancias con actividad hormonal; cosas que forman parte habitual de la dieta como huevos, productos de soja, diversos productos vegetales o productos fúngicos como Fusarium, del que deriva el zeranol. Aunque es muy difícil determinar exactamente de dónde procede nuestra carga hormonal, lo cierto es que los seres humanos están expuestos constantemente a concentraciones muy elevadas de hormonas y que la incidencia en los seres humanos de tumores que se asocian con las hormonas, por ejemplo tumores de mama o de próstata, no ha aumentado significativamente desde que se realizó el estudio. Cuando digo todo esto, hay que tener en cuenta que se dispone de una tecnología determinada para diagnosticar algunos de esos tumores y que el nivel de educación del público ha aumentado notablemente, pero si se hacen las correcciones necesarias en ese tipo de datos y en función de la edad, se aprecia que no ha habido modificaciones importantes. Algunos de los datos que se han presentado proceden de pruebas de carcinogenicidad in vivo e in vitro y en determinados casos de pruebas de mutagenicidad, pero no creo que sean más significativos que los que existían cuando se llevó a cabo la evaluación inicial.

5. Las hormonas en cuestión se emplean en distintos países y se utilizan desde hace muchos años, y no hay datos epidemiológicos que indiquen que han tenido efectos perjudiciales en la salud humana. Hay una serie de compuestos que se han usado en la medicina veterinaria o con cultivos que han tenido efectos desfavorables en los seres humanos, pero no se ha documentado suficientemente ningún efecto peligroso de los residuos de las cinco hormonas en cuestión. Muchas de las hormonas son liposolubles y, por tanto, pasan a la porción grasa de la leche, que es una vía de ingestión importante en las personas, particularmente los niños, y también para los adultos a través del queso y la mantequilla. Me refiero a las tres hormonas naturales. Las hormonas en cuestión no se absorben bien por vía oral y de hecho la ingestión es sumamente reducida, con la excepción del acetato de melengestrol. También hay datos que indican que casi el 80 por ciento de algunas de esas hormonas se destruye al cocinar los alimentos.

6. En lo que respecta a los cócteles ilegales, en los países en los que los compuestos están registrados el uso de cócteles ilegales es prácticamente nulo. Existen productos registrados que son combinaciones de zeranol y trembolona, estradiol y progesterona o trembolona o testosterona y el registro de ese tipo de combinaciones permite controlar su empleo. En relación con el uso de los compuestos, se presentan de tal forma que se encuentran en una matriz inerte y esa matriz se inyecta en el animal, en la oreja, mediante un dispositivo especial que, por tanto, permite controlar su inyección en el animal. En los países en los que los fármacos no están registrados y su uso es ilegal la administración no puede realizarse utilizando una técnica aceptable para controlar su liberación y permitir su eliminación en el momento del sacrificio.

7. Volviendo al LMR, insisto en que es un límite legal basado en el consumo diario de un producto durante toda la vida, que corresponde a la IDA, pero no es un límite establecido por consideraciones de salud y el consumo esporádico no debe suscitar preocupación. Señor Presidente, creo que esto es todo, por el momento.

Presidente

8. Muchas gracias, Profesor. �Podríamos resumir su intervención diciendo que considera que los criterios que se aplican actualmente son totalmente adecuados para abordar el problema?

9. Así es, señor Presidente. Así lo creo, considerando la situación de los países en los que los compuestos se utilizan desde hace mucho tiempo y tras analizar los datos suministrados al JECFA, y me parece muy importante que las personas que se refieren a estas hormonas vean la gran cantidad de datos que han presentado al JECFA los patrocinadores. Esos datos contienen información sobre cada animal en concreto y si se quiere hacer un juicio de valor son mucho más útiles que una parte de la información que puede encontrarse en las publicaciones. Creo que en los casos en que se han utilizado estos compuestos la experiencia demuestra que se han empleado de forma responsable, a diferencia de lo que ocurre en los países en los que no están permitidos pero se administran a pesar de todo. Creo que en esas circunstancias es lógico que exista una cierta preocupación, pero que cuando se usan con arreglo a los protocolos acordados son inocuos.

Presidente

10. Muchas gracias por su exposición. Tiene la palabra el Dr. Arnold.

Dr. Arnold

11. Gracias, señor Presidente. Como comparto muchas de las afirmaciones del Profesor McLean no repetiré sus argumentos. Trataré también de no resumir las respuestas por escrito que he presentado. Intentaré ser breve y por el momento me limitaré a hacer algunas consideraciones muy generales.

12. Mi visión global del problema es muy similar a la que han expresado recientemente el Comité Directivo y un grupo de trabajo especializado de una Conferencia sobre la estimulación del crecimiento para la producción de carne que ha organizado la Comunidad Europea. Los expertos a los que invitó el Comisario Fischler hicieron la siguiente síntesis, que yo comparto, sobre las hormonas sexuales naturales, y leo directamente la síntesis que elaboraron: "En el momento presente no existen pruebas de que la utilización de hormonas sexuales naturales para estimular el crecimiento pueda representar un riesgo para la salud del consumidor, ya que las concentraciones de residuos de esas sustancias que se han detectado en la carne de los animales tratados están dentro de los valores fisiológicos observados en la carne de animales no tratados similares. La producción diaria de hormonas sexuales por los seres humanos es mucho más elevada que las cantidades que se pueden consumir en la carne. Incluso en los seres humanos más sensibles, los niños de edad prepuberal y las mujeres menopáusicas, la biodisponibilidad de las hormonas ingeridas es baja debido a un metabolismo importante de primer paso, lo cual da un mayor margen de seguridad." Con respecto a la trembolona y el zeranol, la Conferencia ha expresado las siguientes conclusiones, que yo comparto: "En las dosis necesarias para estimular el crecimiento, los niveles de residuos son muy inferiores a los que se consideran inocuos, los LMR. En este momento no hay indicaciones de un posible riesgo para la salud derivado de la pequeña concentración de residuos de trembolona unidos de forma covalente."

13. Esta es mi primera declaración de carácter general. En cuanto a las indiscutibles propiedades carcinogénicas de esas sustancias, mi opinión coincide en buena medida con la que ha expresado muy recientemente el Profesor Jonathan Li, que es un importante experto en carcinogénesis renal. Ha hecho la siguiente síntesis, basándose en las pruebas de que se dispone: "La conclusión ineludible es que las hormonas, particularmente los estrógenos, son carcinógenos no genotóxicos. Sin embargo, este término es un tanto engañoso, pues en último extremo, los carcinógenos no genotóxicos inducen por definición cambios genéticos que producen una transformación neoplásica. Tal vez sería más adecuado el término epigenotóxico, que se refiere a un agente que no es responsable de interacciones covalentes directas o interacciones indirectas con material genético, pero que es capaz de ocasionar cambios heredables por otros mecanismos." Creo que comparto estos puntos de vista. En los últimos años ha habido una gran confusión porque en el momento en que se han establecido las conclusiones en relación con los carcinógenos genotóxicos, genotoxicidad ha significado claramente mutagenicidad. Entretanto, en los últimos decenios se han realizado muchas pruebas en las que se tomaban como efectos finales los daños del genoma en una fase muy temprana. Por sólo mencionar uno, me referiré a las roturas de un solo filamento de la cadena del ADN, aunque podría señalar muchos otros. El problema es que una rotura del filamento observado, por ejemplo, in vitro, es sin lugar a dudas un efecto genotóxico. Sin embargo, este Grupo Especial debe saber que en una célula este episodio se produce unas 5.000 veces por hora y existe capacidad para reparar 200.000 de esas roturas. Pondré solamente un ejemplo. El Dr. Liehr demostró que ese tipo de roturas se produce cuando se administran dosis sumamente elevadas y que se producía un incremento del 10 por ciento, pero este proceso todavía no se ha confirmado in vivo. El documento del Dr. Metzler sobre el potencial genotóxico plantea los mismos problemas. Por ejemplo, en la página 12 afirma con respecto a los agentes que ocasionan aberraciones en el número de cromosomas (aneuploidía) que teóricamente cabe pensar en un umbral bioquímico y que se puede medir en sistemas in vitro, como las células de cultivo. Sin embargo, es imposible determinar este umbral en un organismo intacto in vivo porque no se sabe qué tejido es más susceptible en qué estadio del desarrollo y en los diversos individuos. En el caso de los residuos en los alimentos, la exposición tiene lugar en personas de todas las edades y valores de susceptibilidad. Estoy de acuerdo, para comenzar, en que teóricamente debe existir un umbral, y también en que ignoramos cuál es exactamente ese umbral, pero lo que sí sabemos es que las dosis que han causado esos efectos son muchas veces superiores a las concentraciones de las que hablamos aquí, como mínimo 1.000 veces superiores, y a veces 10.000 ó 100.000 veces mayores. Muchos documentos y publicaciones demuestran que las concentraciones de efecto cero son del orden de un micromolar o algo inferiores, muy superiores aún a las concentraciones de las que estamos hablando. Mi conclusión es, pues, que existen muchas pruebas sobre la genotoxicidad de las sustancias, en su mayor parte in vitro, pero no está claro si son pertinentes para la situación in vivo. Determinadas actividades se han centrado en el metabolismo de los llamados catecolestrógenos, una categoría de compuestos que se conoce desde hace varios decenios. En mi época de estudiante ya se estudiaban esas estructuras y hace ya más de 20 años también que se propuso su activación metabólica. Sin embargo, el trabajo realmente importante a este respecto se ha llevado a cabo en los últimos años y la idea es que esas sustancias podrían ser activadas en el metabolismo para actuar como carcinógenos. El problema que creo que plantean los artículos que ha escrito el Dr. Liehr, no sólo con ocasión de este Grupo Especial, pues he examinado también atentamente un artículo que publicó el año pasado en la Annual Review of Pharmacology and Toxicology, es que a veces tengo la impresión de que no diferencia lo que se ha hecho como pura síntesis química o en pruebas realizadas in vitro y lo que se ha demostrado en situaciones in vivo. No he encontrado ningún testimonio científico que sustente el punto de vista de que las vías metabólicas que se han puesto de manifiesto en algunos estudios in vitro sean aplicables a situaciones in vivo. Por consiguiente, creo que los diferentes usos de la expresión "carcinógeno genotóxico", tal como ha evolucionado históricamente y se utiliza en la actualidad, han creado una gran confusión. Es todo lo que tengo que decir por el momento, pero más adelante responderé gustoso a las preguntas que se me quieran formular.

Presidente

14. Muchas gracias, Dr. Arnold. �Algún miembro del Grupo Especial quiere formular alguna pregunta en este momento? �No? Muchas gracias por su exposición. Tiene la palabra el Profesor André.

Dr. André

15. Gracias, señor Presidente. Seré breve por el momento porque no he preparado una exposición. No me ha formulado ninguna pregunta, pero tal vez no sabe cómo organizar la reunión de hoy.

Presidente

16. Sí, no he hecho ninguna pregunta con el fin de que las intervenciones sean muy breves.

Dr. André

17. Muy bien, gracias. Es una sorpresa agradable. Pero creo también que ya se han dicho muchas cosas y se han escrito en las respuestas a las preguntas. Querría simplemente añadir algunas observaciones, observaciones personales. Como experto, estoy aquí ante todo en mi condición de veterinario y sólo en segundo lugar como bioquímico, pero actualmente trabajo más en el campo analítico del control de los residuos de las hormonas en cuestión. Cuando recibí las preguntas me pareció que muchas de ellas estaban fuera de mi ámbito de especialización, ya que me ocupo más de la toxicología y de las prácticas veterinarias o ganaderas. Sin embargo, acepté responder a las preguntas y decidí actuar como lo haría un estudiante, es decir, empezando por examinar y sintetizar la información científica reciente. Me impresionó profundamente el número de publicaciones que han visto la luz recientemente, desde 1990, sobre este tema de las hormonas y concretamente sobre la acción hormonal en la salud animal o sobre su toxicología. Siempre intento quedar al margen del debate político y ser en todo momento un científico honrado. Haré simplemente un comentario sobre algunos puntos. Por ejemplo, con respecto a las buenas prácticas ganaderas y veterinarias, se ha dicho inmediatamente antes de que yo hiciera uso de la palabra que cuando se registran los fármacos en general, el registro va acompañado de un determinado período de suspensión del tratamiento. De hecho, creo que el problema real es el del control, es decir, la forma de asegurar que realmente se respetan esas prácticas, pero ahora es también cada vez más frecuente que sean personas como los veterinarios, campesinos y organizaciones de agricultores los que se encargan de la labor de control y de garantizar que sólo se utilizan medicamentos registrados en la forma estipulada oficialmente. En cuanto a los residuos y su persistencia en la carne y en los animales, depende sin duda del tipo de fármaco, pero a veces es muy sorprendente descubrir que cuando se aplican métodos muy perfeccionados se observa que los residuos permanecen durante mucho más tiempo del que se cree normalmente. Tenemos experiencias personales en el caso de determinados fármacos, precursores hormonales. Por lo que respecta a la toxicidad de estos compuestos, y más exactamente sobre su carcinogenicidad o genotoxicidad, me impresionó la lectura de los cuantiosos trabajos que se han llevado a cabo sobre estos compuestos, trabajos científicos recientes (les envié los documentos originales). Un examen rápido de los resúmenes, de las conclusiones de esos artículos, permite a cualquiera comprender que tienen una elevadísima toxicidad y que, tal como ha dicho el Dr. Arnold, la mayor parte de las hormonas naturales y sintéticas tienen efectos sobre el ADN. El problema reside simplemente en el de la dosis-respuesta y en el umbral. Considero que cuando se admite que un compuesto es genotóxico, la cuestión del umbral no es pertinente. Quisiera hacer una comparación en términos sencillos, como si usted, señor Presidente, y perdone por la comparación, fuera un estudiante. Si por ejemplo, usted recorre al volante 30.000 millas al año, tiene una probabilidad, un riesgo, de sufrir un accidente. Si únicamente recorre 1 kilómetro cada año, también tiene una probabilidad de sufrir un accidente. No se puede afirmar que uno nunca va a sufrir un accidente, ya sea que recorra mil kilómetros o mil millas. Pues bien, creo que lo mismo ocurre con este tipo de compuestos. Cuanto más se utilizan, mayor es el riesgo de que sobrevenga un accidente. Pero no existe un límite por debajo del cual se pueda estar seguro de que no se producirá un accidente. Perdone por la comparación, si cree que es demasiado simple, pero me parece que puede ser útil. Con respecto al primer problema relacionado con las instituciones del JECFA y el Codex, no hay duda de que el trabajo que realizan es muy útil para todos y que nadie, ningún científico, puede pensar que esas organizaciones han llevado a cabo una evaluación errónea. Por mi parte, veo un problema en la definición de los medicamentos publicada por el Codex, porque en esas definiciones están comprendidos todos los medicamentos conocidos, pero también los modificadores fisiológicos, que es lo que son esas hormonas cuando se emplean para estimular el crecimiento. En efecto, desde mi punto de vista hay una gran diferencia entre el empleo de un fármaco, esas hormonas, con fines zootécnicos y terapéuticos, y su administración como estimulante del crecimiento. Se puede admitir que existe un pequeño riesgo cuando se utiliza un fármaco, pues no se puede evitar utilizarlo, pero es mucho más difícil admitir que se asume un riesgo cuando se utiliza simplemente como modificador. Tal vez, la consecuencia es que para efectuar una evaluación del riesgo de esos modificadores se deben aplicar criterios distintos de los que se adoptan habitualmente para los medicamentos. Así se manifestó en la conferencia celebrada en Bruselas en 1995. Volviendo a la comparación anterior, hay que admitir la posibilidad de sufrir un accidente en el camino hacia el hospital. Creo que concluiré en este punto mi exposición. Pido excusas por lo mal que me expreso en inglés, que no es mi lengua materna. Más tarde, si lo desean podremos volver a analizar muchos puntos.

Presidente

18. Muchas gracias por la excelente introducción de su exposición y evaluación. Es el turno del Dr. Ritter.

Dr. Ritter

19. Gracias, señor Presidente. Debo decir que este sistema de comunicación es excelente como procedimiento de arbitraje, pues sólo permite que hable una persona por vez. Debo hacer constar que al ser el cuarto en hablar, después de que hayan intervenido tres científicos distinguidos, es difícil que pueda añadir algo que sea sustancial, a pesar de lo cual aprovecharé la oportunidad para decir algunas cosas. Quiero comenzar por agradecer al Grupo Especial la oportunidad que me brinda de participar en el debate. Es este un debate que se inició hace ya tiempo y que continuará durante algún tiempo y, desde luego, me parece un privilegio poder contribuir con mis opiniones. Agradezco, por tanto, esta oportunidad.

20. Me detendré brevemente en algunos puntos distintos de los que han abordado quienes me han precedido en el uso de la palabra. Sin duda es consciente, señor Presidente, de que tanto a mis tres colegas como a mí nos dieron un plazo muy breve para presentar nuestras observaciones y al menos en mi caso he intentado hacerlo del mejor modo posible dentro de la premura de tiempo. Con toda probabilidad, alguien aportará información que yo omití en mi exposición, más que por error por necesidad práctica, si puedo decirlo así. Al exponer mis opiniones he intentado utilizar una base de datos internacional lo más amplia posible. Es decir, he utilizado ampliamente ... [datos](?) [fin de esta cara de la casete] ... por la OMS, el JECFA, el Codex y en las publicaciones científicas. No he mencionado la información de dominio privado, ni siquiera aquella de la que he podido disponer. Sí he hecho una amplia referencia a las actas de la Conferencia Europea sobre la Estimulación del Crecimiento por dos razones. Ante todo, porque considero que esa Conferencia, que se celebró en Bruselas en los últimos meses de 1995, recogió los puntos de vista de un destacado grupo de científicos de la comunidad internacional y puso a contribución en el debate en curso un importante acervo de conocimientos especializados. Y en segundo lugar, porque creo que esa Conferencia de 1995-96 fue una ocasión reciente de actualizar profundamente una información que ya habían analizado a nivel internacional organizaciones como el JECFA en 1988 y 1989. Así pues, desde mi punto de vista toda esta cuestión ya ha sido objeto de una reevaluación muy reciente, concretamente en 1996. Considero que la Conferencia Europea ha reafirmado, e incluso diría reforzado, las conclusiones anteriores del JECFA, a saber, que si se respetan los procedimientos que se prescriben para el uso de esas sustancias, su administración no supone un riesgo para los consumidores de alimentos que se han producido con las hormonas en cuestión, al menos en el caso de cinco de las seis hormonas. El Grupo Especial debe saber que el acetato de melengestrol no ha sido objeto de un examen internacional. Mi colega el Profesor McLean ya ha mencionado que un LMR no es un límite a efectos de la salud, sino antes bien un límite reglamentario, y que puede ser muy diferente en distintos lugares atendiendo a diversos factores como el clima, la geografía, las prácticas habituales u otros. Sin embargo, la IDA es un valor internacional. A este respecto, quisiera señalar a la atención del Grupo Especial que en el caso de las tres hormonas naturales el JECFA consideró -y su decisión fue reforzada posteriormente por la Conferencia internacional en diciembre de 1995- que no era necesario establecer una ingesta diaria admisible porque su administración implica unas concentraciones que están dentro de los valores presentes en los animales que no han sido tratados. Dicho de otra forma, los niveles de residuos derivados de su utilización no podrían distinguirse de los de aquellos animales que nunca hayan sido tratados. Por lo que respecta a las hormonas xenobióticas, es ocioso decir que se trata de hormonas no naturales, de forma que las concentraciones que puedan detectarse serán superiores a las que cabe esperar encontrar en un animal que no haya sido tratado. Pero incluso en ese caso, la conclusión a la que han llegado los organismos internacionales es que si se aplican los procedimientos de administración recomendados las concentraciones de residuos no suponen ningún peligro para los consumidores del producto.

21. Se ha suscitado, señor Presidente, un intenso debate sobre la posibilidad del uso abusivo de esos productos y de los riesgos para la salud que puede conllevar. Mi opinión a este respecto es que la posibilidad de un uso abusivo en nada afecta a la inocuidad que garantiza su utilización adecuada. Quiero señalar esto porque con frecuencia se establece una correlación de este tipo cuando existe una posibilidad de abuso de cualquier cosa, ya se trate de estas hormonas, de los automóviles o del alcohol, pero debemos tener en cuenta que esa posibilidad no afecta para nada a la utilización adecuada. En mi opinión, el hecho de que exista la posibilidad de hacer un uso abusivo no es una razón para cuestionar la inocuidad que se puede garantizar mediante la utilización apropiada. Si se me permite un símil un tanto simplista, muy parecido al que ha propuesto hace un momento mi colega el Profesor André, no creo que debamos pensar en prohibir el uso del automóvil porque algunas personas conduzcan muy deprisa. No es una cuestión de evaluación del riesgo sino de gestión del riesgo. Creo que lo que tenemos que resolver es cómo controlamos a las personas que conducen muy deprisa para que todos nosotros podamos disfrutar del beneficio del uso del automóvil y, análogamente, cómo controlamos la posibilidad de un uso abusivo de esas hormonas, en lugar de concluir que el abuso hace que el uso apropiado sea también inseguro. Tal vez, para concluir con esta cuestión de la utilización abusiva, señalaré que hay que destacar el hecho de que los países en que se ha permitido el uso de esas hormonas, en particular las seis hormonas en cuestión, durante un largo período de tiempo, y me refiero en especial al Canadá y a los Estados Unidos, los programas de observancia y vigilancia que se aplican desde hace muchos años han demostrado fehacientemente que los niveles de residuos están dentro de los límites recomendados y que casi nunca se han notificado concentraciones de residuos que indicaran un uso abusivo. Parece, pues, que al menos en los lugares en donde la utilización de esas hormonas es legal la posibilidad de que se registren abusos nunca se ha hecho realidad. Ya he dicho que en los países en los que se han permitido las hormonas ha habido casos aislados de niveles excesivos de residuos.

22. Me parece importante señalar a la atención del Grupo Especial que contamos con una vasta experiencia en el empleo de estas hormonas en los seres humanos, sobre todo los estrógenos, en particular los estrógenos en combinación con la progesterona, como anticonceptivo oral que se aplica a la población humana desde hace 35 ó 40 años. Son decenas de millones, o centenares de millones, las mujeres que han consumido diariamente estos esteroides, en muchos casos durante toda su vida reproductiva, a lo largo de un período que puede oscilar entre los 30 y 50 años. La ingesta y la exposición va de 20 a 100 microgramos diarios, según la preparación farmacéutica, durante todo el ciclo reproductivo de centenares de millones de mujeres. Me parece importante señalar, señor Presidente, que esas concentraciones son miles, o incluso centenares de miles de veces superiores a las que usted o yo estaríamos expuestos al consumir carne en cuya producción se hubieran utilizado estas hormonas. Y aunque el problema del cáncer de mama sobre todo despierta un gran interés en estos momentos, creo que se puede afirmar que hasta la fecha no existen pruebas convincentes de que el uso de esos fármacos aumente el riesgo de cáncer para las mujeres. Concluiré diciendo, señor Presidente, que en el caso de las hormonas naturales y -como ya he indicado- al menos en el caso de la trembolona y el zeranol por lo que respecta a las hormonas xenobióticas, las cinco han sido objeto de estudio en el plano nacional e internacional muy recientemente, en diciembre de 1995. Sin duda, comparto la conclusión del JECFA y de este foro internacional de que la utilización de esos compuestos con arreglo a las prescripciones establecidas por los organismos reglamentarios en los países en que esos productos están permitidos no entraña un mayor riesgo o daño para los consumidores que consumen alimentos en cuya producción se han empleado estas hormonas. Gracias, señor Presidente.

Presidente

23. Muchas gracias por su exposición. Tiene la palabra el Dr. Lucier.

Dr. Lucier

24. Gracias, señor Presidente. También quiero dar las gracias al Grupo Especial por haberme invitado a participar en este proceso. Mis observaciones se basan en las actividades de investigación que he realizado en el campo de la biología de los receptores. Hace más de 20 años que realizo un trabajo de laboratorio en la esfera de la biología de los receptores y más recientemente he intervenido en la coordinación de un programa nacional de toxicología organizado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, al que compete la evaluación toxicológica de agentes relacionados con la salud pública en los ámbitos del medio ambiente, los centros de trabajo, los alimentos, los agentes físicos, etc. En el curso de mi colaboración con el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer he participado también en muchas de sus actividades dirigidas a la identificación de riesgos, de carcinógenos químicos y, en particular, aquellos en los que la actividad hormonal parece ser el origen de una posible actividad carcinogénica. Teniendo en cuenta que soy el último en tomar la palabra, probablemente muchas de las cosas que voy a decir ya habrán sido dichas con anterioridad, pero abordaré algunos aspectos que me parecen esenciales y con los que estoy más familiarizado. Una cuestión fundamental es que resulta imposible distinguir los residuos de las hormonas naturales de los derivados del material endógeno natural. Obviamente, esto no se aplica a las hormonas sintéticas. Si se dispone de los métodos analíticos adecuados y las concentraciones de residuos son suficientes es posible detectar residuos de los compuestos sintéticos en cuestión. Quiero indicar también que la semivida, la persistencia biológica de los agentes en cuestión, es bastante breve para la mayor parte de ellos. La semivida es, como su nombre indica, el tiempo que tarda en desaparecer la mitad de las sustancias. Por ejemplo, si la semivida es de un día e inicialmente existen diez unidades de la sustancia de que se trate, al día siguiente sólo quedarán cinco unidades, dos días después dos y media, y así sucesivamente. Por tanto, aun varios meses después de la exposición a un determinado agente, incluso si su semivida es relativamente corta, pueden persistir algunas moléculas. Aunque el número de moléculas sea muy próximo a cero y probablemente no sean detectables por métodos analíticos, permanecerán algunas moléculas. En cuanto a la actividad carcinogénica de las hormonas en cuestión, sabemos que los niveles fisiológicos, las concentraciones naturales, de andrógenos y estrógenos son carcinogénicos. En el mundo industrializado, una de cada diez mujeres sufre cáncer de mama. Existe una información biológica mecánica convincente, estudios humanos y estudios toxicológicos que demuestran que los estrógenos están en el origen de estos sucesos. El cáncer es un proceso que consta de múltiples fases pero los estrógenos parecen ser responsables de la mayor parte de los carcinógenos que se observan en el lugar en el que se forma el tumor. Sabemos, pues, que las concentraciones fisiológicas son carcinogénicas. Sabemos también que la menarquia precoz y la menopausia tardía aumentan el riesgo. Sabemos asimismo que cuando a una mujer se le extirpan los ovarios y disminuye su producción de estrógenos, el riesgo de cáncer de mama es menor. En un importante trabajo que llevó a cabo a principios de los años sesenta, Charles Huggins demostró que la ovariectomía (la extirpación de los ovarios) previene el cáncer de mama en animales experimentales. Esto es válido también para el cáncer de endometrio. De los estudios realizados en seres humanos se desprende que el cáncer de endometrio aumenta de forma significativa como consecuencia de la terapia de sustitución estrogénica si no se compensa con la administración de progesterona, y el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer ha determinado que los estrógenos conjugados son un conocido carcinógeno humano. Así se ha calificado al dietilestilbestrol, pero ésta no es una de las sustancias en cuestión y posiblemente el mecanismo por el que provoca el cáncer no es pertinente en este caso. El tamoxifeno, un antiestrógeno utilizado en el tratamiento del cáncer de mama, produce cáncer de endometrio, porque en el endometrio, el útero, actúa como estrógeno. Actúa como antiestrógeno en las mamas, de forma que bloquea ... es un agente quimioterapéutico en las mujeres que padecen cáncer de mama y muchas veces la exposición a esta sustancia reduce el tamaño de los tumores. También los anticonceptivos orales son un carcinógeno humano conocido, pero no provocan cáncer de mama. Aumentan el riesgo de cáncer de hígado. Aunque el riesgo añadido es muy pequeño, lo cierto es que diversos estudios han puesto de manifiesto que son un factor de riesgo indudable. Dicho esto, querría señalar que cuando estas sustancias se emplean en la forma adecuada, el número de moléculas que persiste es muy pequeño. Es muy reducido en comparación con la cantidad de estrógenos y andrógenos naturales. Por ello, el riesgo adicional asociado al consumo de carne que contenga esos residuos es sumamente pequeño. Sería muy difícil afirmar, basándose en testimonios científicos, que el riesgo es cero, pero sin duda es muy, muy reducido, Podría incluso ser cero. Se podría hablar de un caso de cáncer en un millón de personas expuestas a esta sustancia durante todo el ciclo vital. En síntesis, el riesgo puede oscilar entre cero y uno entre un millón. Y ese uno entre un millón puede ser muy difícil de concretar. Entran en ello muchos supuestos. Diría que se trata de una estimación conservadora, una estimación excesiva y puedo explicar, si es necesario conocer ese extremo, cómo he llegado a esa cifra. Querría hacer dos observaciones más. La primera, que la cuestión del umbral no es pertinente en este caso. Como ya he dicho, la cantidad que se añade a las sustancias ya existentes es muy pequeña. La cuantía existente de estrógenos naturales, y probablemente también de andrógenos, ya es carcinogénica, de forma que lo que ocurre es que se incrementa una carga que ya es carcinogénica. Establecer un umbral es, pues, completamente indiferente para la evaluación toxicológica de esos agentes. Es posible que tampoco sea pertinente distinguir entre genotóxico y genotoxicidad. Me parece que existen muchas pruebas de que los procesos mediados por receptores, es decir, vías hormonales normales, son la causa principal de que las hormonas y los agentes hormonales sean carcinogénicos. Sin embargo, existen datos que indican que tienen una actividad genotóxica, actividad genotóxica que podría contribuir a la carcinogenicidad; quiero decir que hay ejemplos de algunos experimentos in vivo en animales en los que esto se ha demostrado. Podría referirme a ellos si lo desean. Pero mi idea central es que un análisis extenso de la cuestión de la genotoxicidad y la no genotoxicidad no es pertinente para el debate ni para los resultados, puesto que ya sabemos que las concentraciones presentes son carcinogénicas. Desde mi punto de vista, tal vez un tanto ingenuo, la única razón para distinguir entre genotoxicidad y no genotoxicidad es determinar si en la evaluación del riesgo se debe adoptar un modelo lineal o el concepto de umbral. El concepto de umbral supondría asumir que existe una dosis por debajo de la cual no puede producirse efecto alguno. Dado que ya estamos en el ámbito de los efectos, de nuevo estamos incrementando una carga existente, añadiéndole un cierto número de productos químicos, teniendo en cuenta, una vez más, que se trata de una adición muy pequeña que puede ser muy próxima a cero. En el curso del programa nacional de toxicología también hemos evaluado la carcinogenicidad de alrededor de 500 agentes. Muchos de esos agentes son carcinogénicos en virtud de su actividad genotóxica y muchos otros lo son por su actividad no genotóxica. Al analizar la relación dosis-respuesta en los carcinógenos genotóxicos y no genotóxicos no podíamos distinguirlos unos de otros. Dicho en otros términos, los carcinógenos no genotóxicos no mostraban un comportamiento más lineal que los genotóxicos. Esto me lleva de nuevo a la observación de que no tiene mucho sentido distinguir entre genotóxico y no genotóxico. Quiero añadir un par de cosas. Primero, cuando se consideran los compuestos naturales frente a los sintéticos, es obvio que los compuestos sintéticos tienen actividad hormonal, que es la razón por la que se utilizan. Pueden tener también otro tipo de actividad porque su estructura molecular es diferente de la de los estrógenos naturales, razón por la cual pueden existir metabolitos distintos y, posiblemente, una gama distinta de efectos desfavorables. Doy por sentado que cuando uno examina los datos toxicológicos existentes al respecto, y no he podido acceder a todos ellos porque algunos son de dominio privado, se han realizado los estudios oportunos para determinar que no tienen lugar otros efectos. Efectos que se podrían detectar mediante estudios subcrónicos de una duración de 90 días o estudios durante tres años y mediante las técnicas adecuadas de rastreo molecular. Otra cuestión referente a los cócteles es la de la sinergia. En un artículo reciente se indicaba una posible sinergia de estrógenos, utilizando levadura. No se ha demostrado todavía que este sistema pueda ser pertinente ni siquiera para el riesgo y esos resultados no se han repetido en células humanas. Creo, pues, que la cuestión de la sinergia, más allá de lo que cabe esperar de la suma de dos estrógenos débiles, la cuestión de la adición o el antagonismo, de que uno pueda inhibir al otro, está aún sin resolver. A mi juicio, la capacidad aditiva es lo que hay que tener en cuenta para determinar el riesgo. Quiero reiterar que el cáncer es un proceso de múltiples fases. Podemos definir las distintas fases de forma operativa, en algunos casos de manera un tanto mecánica. Existe una fase de lesiones del ADN, el desencadenamiento de la mutación y la capacidad de las células de experimentar esa mutación para reproducirse más deprisa que las células normales. Se cree, en general, que los estrógenos intervienen principalmente en esa fase que estimula el índice de crecimiento de las células que sufren una alteración genética, células que ya experimentan una mutación, y existen numerosas informaciones y publicaciones científicas que lo demuestran. Los trabajos del Dr. Liehr, el Dr. Metzler, el Dr. Cavalieri y otros indican que estos agentes pueden ejercer una actividad genotóxica, que en cierta medida pueden actuar en esa primera fase, la de generar la mutación. Parece posible, pues, que en el marco de un modelo polifásico del cáncer, las hormonas, y estas hormonas en concreto, puedan intervenir en más de una fase. La última cuestión a la que quiero referirme es que se habla mucho sobre la toxicología de estos agentes, pero me parece importante señalar que los estrógenos se utilizan desde hace mucho tiempo con fines terapéuticos y con muy diversos propósitos. Uno de ellos es la terapia de sustitución estrogénica. Existen datos muy fiables que indican que los estrógenos pueden prevenir la pérdida de masa ósea en las mujeres propensas a sufrir ese problema y, por tanto, puede aminorar el riesgo de osteoporosis. Otros estudios demuestran que los estrógenos pueden reducir las dolencias cardíacas. Así pues, cuando se hace una evaluación global del riesgo, la pequeña cantidad de estrógenos que aporta el consumo de carne que contiene esos residuos, parece conveniente hacer un balance global de los efectos y determinar cuáles son los beneficios y cuáles los riesgos. Creo que ésta es una cuestión realmente difícil. Es posible que el aporte de estas moléculas más pequeñas suponga un riesgo muy limitado, pero puede implicar también un pequeño beneficio. No creo que dispongamos de los instrumentos adecuados para determinar la relación riesgo/beneficio y a mi juicio ésta es una de las dificultades con las tropieza el Grupo Especial, qué recomendaciones debe aceptar, qué decisión debe adoptar. Esto es todo por el momento. Más adelante, a medida que avance la reunión, profundizaré en mis observaciones o responderé gustosamente a las preguntas que se me puedan formular.