6.44 El Dr. Arnold afirmó, en síntesis, que los riesgos que podía entrañar para la salud humana la actividad hormonal de las hormonas xenobióticas eran ligeramente diferentes en términos cuantitativos. Los riesgos potenciales derivados de efectos distintos de los hormonales eran cualitativamente distintos. Se evaluaban durante el proceso de examen y aprobación y las condiciones de utilización aprobadas eliminaban todos los riesgos inaceptables.
6.45 El Dr. Lucier respondió que los residuos de las tres hormonas sintéticas diferían en varios aspectos de los de las hormonas naturales. En primer lugar, su estructura química era diferente. En segundo término, era muy probable que los metabolitos o productos de degradación fueran diferentes. En tercer lugar, aunque imitaba a la hormona natural, la hormona sintética podía tener otras propiedades biológicas que no existían en la hormona natural. Esas diferencias podían traducirse en riesgos diferentes para la salud humana.
6.46 Cabía la posibilidad de que hubiera algunos efectos biológicos. Por ejemplo, en una mujer normal en la que en un momento determinado estuviera ocupado el 30 por ciento de sus receptores de estrógenos, el consumo de carne con una carga adicional de estrógenos a causa de la administración de estimulantes del crecimiento podía determinar que la ocupación de los receptores pasara a ser del 30,01 o el 30,001 por ciento, un incremento sumamente reducido imposible de detectar con los instrumentos experimentales disponibles. Por consiguiente, podía producirse un efecto biológico, que en todo caso no sería detectable y no se podría conocer si existía una relación entre dicho efecto biológico (la ocupación de receptores) o un posible efecto tóxico, como el cáncer o un defecto congénito. De cualquier forma, de producirse algún efecto, sería sumamente pequeño, cercano a cero.
6.47 El Dr. McLean manifestó que los residuos de las hormonas sintéticas diferían de los de las hormonas naturales porque se trataba de compuestos químicos distintos y, en consecuencia, también lo eran sus metabolitos. En el caso de las hormonas naturales, los residuos acumulados en la carne y en las personas tenían una gran similitud y si existiera alguna diferencia entre ellos no plantearía un riesgo potencial para la salud.
6.48 Con respecto a las hormonas naturales, el Dr. McLean observó que era imposible distinguir entre los efectos de la carne de animales tratados y de animales no tratados porque eran muy parecidos. En el caso de las hormonas no naturales, al determinar la IDA se derivaban puntos finales de evaluación muy sensibles a partir de estudios en primates no humanos y al establecer los factores de inocuidad se tenía en cuenta la situación de los miembros sensibles de la población. Las concentraciones acumuladas en la carne eran muy inferiores a las que causaban efectos en los primates y en los efectos de las concentraciones hormonales existía una correlación bastante estrecha entre los primates y los seres humanos. Por consiguiente, los residuos presentes en la carne de animales tratados con los dos estimulantes del crecimiento no naturales no tendrían efectos en los consumidores.
6.49 El Dr. Ritter observó que cuando se introducían de forma exógena como implantes subcutáneos, las hormonas naturales se absorbían y metabolizaban de idéntica manera que la forma endógena, por lo que se originaba un espectro de residuos que no se diferenciaba, ni cuantitativa ni cualitativamente, de los residuos de las hormonas endógenas normales. En cuanto a las hormonas sintéticas utilizadas para estimular el crecimiento (acetato de trembolona, zeranol y acetato de melengestrol) dado que no existían residuos de dichas hormonas habitualmente a nivel tisular, los residuos detectables eran atribuibles a su utilización. En ese caso, sólo se recomendaban niveles máximos de residuos tras evaluar de forma atenta y pormenorizada la cuestión de la inocuidad, factores relativos al consumo de alimentos y la determinación de los períodos de suspensión del tratamiento apropiados y llegar a la conclusión, en función de todo ello, de que los consumidores de carne o productos cárnicos con una cantidad de residuos igual o inferior a los límites recomendados internacionalmente no sufrían ningún riesgo.
Pregunta 5
Las CE han identificado algunos posibles riesgos que son motivo de preocupación (a saber, los efectos carcinogénicos, sinérgicos y genotóxicos y la utilización y exposición durante un largo período de tiempo a combinaciones de las hormonas en cuestión). �En qué medida se tuvieron en cuenta esos riesgos en el informe elaborado por el JECFA en 1988 o al establecer la normativa del Codex sobre dichas hormonas? �En qué medida se consideran esos peligros en las evaluaciones del riesgo a las que se refieren las CE? �Se han utilizado las hormonas en cuestión como estimulantes del crecimiento durante un número de años suficiente para poder evaluar sus efectos a largo plazo sobre la salud humana y animal? Pregunta 29: en referencia a la pregunta 5, �en qué medida los LMR e IDA establecidos por el Codex para cualesquiera aditivos alimentarios, plaguicidas, etc., tienen en cuenta los posibles efectos sobre la salud humana de la exposición a una combinación de medicamentos veterinarios o a las hormonas en cuestión de otro origen?
6.50 El Dr. André señaló que el JECFA había tenido en cuenta los riesgos para la salud basándose en los datos disponibles en 1988. Además, sólo se habían evaluado los efectos toxicológicos de dichos medicamentos. Los otros aspectos -los efectos sinérgicos, la utilización durante un largo período de tiempo y la administración de una combinación de hormonas- no se habían examinado a fondo. Desde 1990 se habían publicado, en su mayor parte en 1995 y 1996, nuevos datos sobre los efectos toxicológicos de las hormonas naturales y sintéticas, algunos de los cuales se habían tenido en cuenta al preparar las Directivas 96/22/CEE y 96/23/CEE, aunque no en la Conferencia Científica de las CE de 1995, porque la bibliografía para dicha Conferencia se había preparado a principios de 1995. Los estudios científicos habían permitido demostrar o descartar otros muchos peligros para la salud humana. Por la naturaleza de esas hormonas, las concentraciones de residuos y la forma en que eran ingeridas (asumiendo que se respetaban las buenas prácticas veterinarias y ganaderas), podría ser necesario que transcurriera un período de 30 a 50 años para reunir datos significativos (como en el caso de los anticonceptivos orales o de la inhalación de amianto).
6.51 Cuando se utilizaban medicamentos individuales con fines terapéuticos en la práctica veterinaria normal, era poco probable que se administraran simultáneamente dos medicamentos; más improbable era aún que se produjera una interferencia entre ambos, y más todavía que uno de los dos fármacos pudiera influir en la tasa de eliminación del otro. El problema era distinto en el caso de las hormonas estimulantes del crecimiento, pues al utilizarse en gran escala y en un gran número de animales, la probabilidad de que se administraran simultáneamente con otros medicamentos era mucho más elevada. Para evaluar correctamente el riesgo era necesario tener en cuenta ese factor, pero el Dr. André no creía que tal cosa se hubiera hecho ni en los países donde se utilizaban esas hormonas ni a nivel internacional.
6.52 El Dr. Arnold respondió que las interacciones sinérgicas (y antagonistas) de esas hormonas a todos los niveles (desde el nivel molecular hasta otros niveles de organización más complejos) eran elementos clave de sus funciones biológicas normales. Consideraba que era difícil determinar los peligros teóricos que podían derivarse de unas variaciones máximas teóricas de los niveles hormonales internos del orden de < 0,1 por ciento debidas al consumo de carne de animales tratados con las sustancias hormonales estimulantes del crecimiento autorizadas. Las evaluaciones del JECFA habían abordado plenamente la cuestión de la exposición a las hormonas en animales de laboratorio y en seres humanos (por ejemplo, en el caso del zeranol y del acetato de trembolona, mediante el examen de estudios sobre los efectos crónicos/carcinogénicos). Los datos de los que no había podido disponer el JECFA en su 32� reunión se habían completado en la 34� reunión del Comité.
6.53 En la Comunidad, el órgano asesor pertinente con competencia para evaluar la inocuidad del estradiol-17b, la progesterona y la testosterona era el Comité de Medicamentos Veterinarios, una sección de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA). La EMEA era también el organismo encargado de examinar las solicitudes de autorización de comercialización de los medicamentos veterinarios utilizados para estimular el crecimiento. El Reglamento 2309/93 prescribía el examen centralizado obligatorio. No obstante, en ese momento estaba prohibida la utilización de cualquier sustancia hormonal como estimulante del crecimiento.
6.54 Los artículos 7 y 14 del Reglamento 2377/902 del Consejo327 disponían que antes del final de 1996 debían establecerse límites máximos de residuos (LMR) para las tres hormonas "idénticas a las naturales" utilizadas con fines terapéuticos y zootécnicos. De conformidad con el Reglamento 2377/90, la EMEA había examinado la utilización de estradiol-17b en el ganado bovino y equino. El informe público recapitulativo contenía las siguientes conclusiones:
3. Los efectos toxicológicos de la administración del estradiol que se han observado son hiperplasia del endometrio, alteraciones del comportamiento y efectos de los procesos metabólicos. El estradiol no induce mutaciones genéticas in vitro, pero en las pruebas de aberraciones cromosómicas se han obtenido resultados contradictorios. Tras una larga exposición, aumenta la incidencia de tumores en los tejidos con un nivel elevado de receptores hormonales (por ejemplo, tumores mamarios). La conclusión es que los efectos tóxicos, incluso la carcinogenicidad, se producen como extensión de los efectos fisiológicos del estradiol ...
7. Se adopta la conclusión del Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) de que no es necesario establecer una IDA y un LMR para el estradiol. Se ha comprobado que los niveles de residuos en la leche y el plasma tras el tratamiento con benzoato de estradiol y valerato de estradiol están en los límites fisiológicos o dentro de ellos. Aunque es previsible que a nivel tisular las concentraciones de residuos estén también dentro de los límites fisiológicos, los resultados obtenidos para el hexahidrobenzolato de estradiol no permiten asegurarlo. No obstante, la cantidad de estradiol exógeno al que estará expuesto el ser humano a causa de la ingestión de tejidos de animales tratados es insignificante, desde el punto de vista biológico, en comparación con la tasa más baja de producción diaria de estradiol en humanos, que se da en los muchachos en el período inmediatamente anterior a la pubertad (6 (mg/d)), así como con la concentración de estradiol presente en otros alimentos que forman parte de la dieta humana y, por tanto, no podrá tener ningún efecto hormonal en los seres humanos.
6.55 Según lo estipulado en el Reglamento 2377/90, la EMEA había evaluado también la progesterona. En el informe público recapitulativo, que constaba de 17 párrafos, se afirmaba que el Comité había examinado las siguientes cuestiones: presencia natural, usos veterinarios, inocuidad del animal tratado, efectos biológicos, producción endógena en los seres humanos, concentraciones normales en los animales destinados a la producción de alimentos y en los alimentos de origen animal, farmacocinética y metabolismo, toxicidad aguda y a corto plazo en animales de laboratorio, toxicidad reproductiva, teratogenicidad/embriotoxicidad y efectos a largo plazo, incluidos los carcinogénicos. También se había examinado la evaluación que había hecho el JECFA de dicha sustancia.
En relación con los efectos carcinogénicos se había afirmado lo siguiente:
9. Según el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC), aunque en la mayor parte de las pruebas in vitro e in vivo realizadas la progesterona no presenta actividad mutagénica, se sabe que cuando se administran (por vía parenteral) repetidamente dosis muy superiores a los niveles fisiológicos, aumenta la incidencia de tumores en los tejidos endocrinos del animal tratado (ovarios, útero y mamas). La progesterona no es carcinógena en sí misma, pero actúa a través de un mecanismo epigenético asociado a su actividad endocrina, es decir, su capacidad de ocasionar un efecto de hiperproliferación a niveles celulares mediado por la interacción de los receptores de hormonas y los esteroides. Por consiguiente, la ingestión de progesterona a unos niveles que no tengan efectos hormonales no inducirá la formación de tumores.
De conformidad con lo dispuesto en el Reglamento 2377/90, se estaba realizando el proceso de evaluación de la testosterona.
6.56 Aún no se había efectuado una evaluación completa del riesgo en la Comunidad; la mejor evaluación era la del grupo científico de trabajo dedicado a los agentes anabólicos presidido por el Profesor Lamming, que había examinado exhaustivamente los datos científicos existentes -incluidos los datos de la industria- sobre cinco de las seis sustancias en litigio. Sus recomendaciones habían sido respaldadas por el Comité científico de la alimentación animal, el Comité científico de la alimentación humana y el Comité científico veterinario de la CEE. Sin embargo, en el momento de publicarse el informe provisional, los únicos datos disponibles sobre la toxicidad a largo plazo de las sustancias xenobióticas se referían al acetato de trembolona. En el informe no se señalaba tampoco que se hubieran analizado los "efectos sinérgicos" y la exposición a combinaciones de esas sustancias. El "Comité Pimenta" no había hecho una evaluación científica del riesgo, sino que había expresado sus puntos de vista sobre la percepción pública de la opinión científica, el papel de la ciencia en la sociedad, las preferencias de los consumidores, otros factores socioeconómicos y diversos aspectos relacionados con la aplicación y el control de una prohibición.
6.57 La Conferencia Científica de las CE, celebrada en 1995, carecía de un mandato oficial y el Comité Directivo había dispuesto de una total libertad para elaborar el programa y designar a participantes invitados. En el informe se había incluido un aviso oficial que aclaraba que ni la Comisión Europea ni ninguna persona en representación de la misma se responsabilizaban de la utilización que pudiera hacerse de la información. La Conferencia no había evaluado los riesgos a los que se referían las CE en la diferencia. Con respecto al proceso del Codex, el Dr. Arnold observó que era cierto que las CE se habían opuesto a que se pasara al siguiente paso en el procedimiento de esos LMR, pero sin suscitar ninguna cuestión en relación con la salud. Las CE se habían opuesto porque existía una legislación comunitaria que prohibía consumir carne de animales tratados y porque los consumidores no deseaban consumirla.
6.58 Había transcurrido el tiempo suficiente para evaluar los efectos a largo plazo de esas sustancias sobre la salud de los animales tratados. Para poder hacerlo era de la mayor importancia conocer los efectos de las hormonas, tanto de las producidas de forma endógena como de las administradas exógenamente a los seres humanos con fines terapéuticos, etc. También podían ser importantes la forma de vida y la ingestión de las sustancias como elementos constitutivos normales de los alimentos. En el caso improbable de que las insignificantes cantidades ingeridas en los residuos tuvieran algún efecto sobre la salud humana, no sería posible descubrirlo en esas circunstancias.
6.59 En respuesta a las preguntas complementarias (en particular, la pregunta 29), el Dr. Arnold señaló que la forma principal de exposición a los aditivos alimentarios era la ingestión de la sustancia en los alimentos. El JECFA examinaba, cuando procedía, la presencia de las sustancias como elementos constitutivos normales del cuerpo; la presencia natural en los alimentos; la exposición debida a otras aplicaciones; y las interacciones con otros aditivos alimentarios. Por ejemplo, al evaluar la cantaxantina, el Comité también había examinado su utilización como aditivo en los piensos en la alimentación animal y como pigmento para la piel humana en aplicaciones farmacéuticas y cosméticas. Ya en sus primeras deliberaciones sobre los márgenes de inocuidad, el Comité había convenido en que al fijarlos había que tener en cuenta, entre otras cosas, la posibilidad de efectos sinérgicos entre los aditivos alimentarios. Normalmente, la IDA establecida para los aditivos alimentarios comprendía la presencia natural y la adición deliberada de la sustancia a los alimentos. Por lo general, no se requería una prueba de las "mezclas", pero algunos aditivos alimentarios eran mezclas por su propia naturaleza.
6.60 Tampoco para los plaguicidas se exigía una prueba de las "mezclas", ni en el marco de las actividades desarrolladas por el Comité Mixto FAO/OMS sobre residuos de plaguicidas ni en el de la legislación de la Comunidad Europea contenida en la Directiva 91/414/CEE, anexo II, parte A (DO L 230, páginas 15-18).
6.61 Aunque no se exigía una prueba de las "mezclas" para los medicamentos veterinarios, el análisis farmacológico completo de que eran objeto todos los medicamentos podía aportar información que exigiera adoptar medidas complementarias en forma de pruebas específicas. El JECFA había evaluado un cierto número de sustancias en las que la IDA se basaba en un nivel farmacológico sin efectos observados (NOEL). Tampoco la legislación de la Unión Europea exigía el ensayo de las "mezclas" (véase la Directiva 92/18/CEE que modifica el anexo a la Directiva 81/852/CEE, DO L 97 de 10 de abril de 1992, páginas 1-23). Sin embargo, no eran lo mismo las "mezclas" que las combinaciones fijas, para las que se exigía una justificación sobre la base de pruebas adecuadas. En determinados casos, las pruebas de toxicidad de dosis repetidas se podían modificar (es decir, reducir), por ejemplo, cuando se proponían nuevas combinaciones de sustancias conocidas y en los análisis iniciales no se hubieran descubierto efectos potenciadores.
6.62 El Dr. Arnold señaló que normalmente no se exigían pruebas de las "mezclas" de hormonas, salvo en el caso de que se quisiera administrar una combinación fija desconocida. Observó que en las pruebas de toxicidad, los animales de experimentación (o las personas, en caso de aplicaciones terapéuticas en seres humanos) estaban expuestos a todas las hormonas existentes en el cuerpo. Prácticamente todas las células recibían los efectos de una o varias de las aproximadamente 50 hormonas conocidas y sus metabolitos. Una misma hormona podía actuar en diversos tipos de células; y la misma célula podía tener varias respuestas a una misma hormona. El conjunto de pruebas comprendía la exposición en todas las fases del desarrollo (embrionaria, fetal, neonatal y estado reproductivo, hasta el fin del ciclo vital), de forma que se abarcaban todas las situaciones de control hormonal. Esto suponía, también, que todas las sustancias xenobióticas con actividad hormonal habían sido objeto de prueba en relación con sus posibles interacciones con el sistema hormonal. Las combinaciones fijas autorizadas en la Comunidad Europea no habían sido objeto de una prueba específica de toxicidad.
6.63 Los informes de sus 25� y 26� reuniones contenían la estrategia del JECFA sobre la evaluación de los residuos de las hormonas anabólicas. En ellos se indicaba que en la evaluación toxicológica de los residuos de agentes anabólicos presentes en los alimentos para consumo humano que procedían de animales tratados con dichos agentes se debía tener en cuenta si los residuos eran idénticos a los de las hormonas endocrinas humanas. En tal caso, debían examinarse con toda atención los posibles efectos endocrinológicos y el potencial carcinogénico de los residuos. Además, se señalaba que las hormonas modificadas químicamente, los agentes de las plantas con actividad hormonal y los agentes anabólicos sintéticos presentaban los siguientes problemas:
una potencia extraordinaria y, por tanto, la necesidad de garantizar que la concentración de residuos fuera mínima;
una posible actividad tumorigénica; y
la presencia de sus metabolitos, con posibles efectos endocrinológicos o toxicológicos, en los productos de origen animal.
La evaluación para autorizar el empleo de agentes anabólicos xenobióticos en la producción de alimentos de origen animal tenía varios puntos en común con la evaluación de los plaguicidas, habida cuenta de que los dos elementos esenciales requeridos eran:
datos toxicológicos suficientes y pertinentes; y
datos pormenorizados sobre los tipos y niveles de residuos cuando las sustancias se utilizaban respetando las buenas prácticas ganaderas, lo que exigía aportar pruebas sobre la eficacia del agente anabólico, las cantidades utilizadas para producir el efecto, las concentraciones de residuos sobre la base de ensayos sobre el terreno, e información sobre los métodos de análisis de los niveles de residuos que pudieran utilizarse con fines de control o vigilancia.328
6.64 El Dr. Lucier respondió que, al parecer, el informe del JECFA analizaba los efectos carcinogénicos, sinérgicos y genotóxicos, así como la exposición crónica, aunque el elemento esencial de la evaluación (la recomendación de una IDA) se basaba principalmente en los efectos hormonales en los monos, dado que los otros efectos o problemas se consideraban menos importantes con respecto a los riesgos para la salud humana. Las hormonas en cuestión habían sido utilizadas durante el tiempo suficiente para saber si entrañaban riesgos para la salud animal, siempre que se dispusiera de registros adecuados, pero, en cambio no existía un método viable para detectar los riesgos de su utilización durante un período prolongado para la salud humana, puesto que si existían eran muy pequeños.
6.65 El número de moléculas que persistían si se hacía un uso adecuado de esos agentes era muy reducido, particularmente en comparación con la cantidad de estrógenos o andrógenos naturales por lo que el consumo de carne con residuos era un riesgo sumamente limitado. Desde un punto de vista científico, sería muy difícil afirmar que el riesgo era inexistente, pero con toda probabilidad sería sumamente reducido, e incluso podría ser cero.
6.66 En relación con la actividad carcinogénica de las hormonas objeto de la controversia, se sabía ya que los andrógenos y estrógenos eran carcinógenos en niveles fisiológicos naturales y, por consiguiente, la cuestión de establecer un umbral no era pertinente en la evaluación toxicológica de esos agentes. Si ya existían en el cuerpo 100.000 moléculas de una determinada sustancia, algunas de las cuales causaban un daño al ADN, era posible que al añadir otra molécula se ocasionara el mismo tipo de daño, ya que se trataba de la misma molécula, pero no se podría distinguir el daño infligido por esas nuevas moléculas del que causaban las 100.000 moléculas antes mencionadas, por no ser detectable. Las posibilidades de que se produjera un episodio de esa naturaleza eran muy escasas, pero no se podía afirmar que no pudiera ocurrir.
6.67 Con respecto a la mayor incidencia de algunos tipos de tumores que se estaba registrando en determinados países, a tenor de las afirmaciones del Dr. Epstein, probablemente era cierto que estaba aumentando el cáncer de testículos, particularmente entre los hombres jóvenes, lo cual era especialmente preocupante. Realmente, nadie conocía la causa de ese fenómeno, pero no había razones para afirmar que estaba relacionado con el estrógeno. Podía deberse a muchos otros factores. También estaba aumentando el cáncer de mama y ello no debía atribuirse necesariamente a la exposición a estrógenos exógenos. Eran muchas las razones por las que la exposición a agentes genotóxicos podía ser la causa del incremento del índice de cáncer de mama; había que tener en cuenta otros factores y no atribuir todos los males a los estrógenos exógenos. Acerca de los anticonceptivos orales, el Dr. Lucier señaló que probablemente el Dr. Epstein estaba en lo cierto al afirmar que las mujeres que comenzaban a tomar la píldora cuando eran muy jóvenes tenían un riesgo más alto de sufrir cáncer de mama, al estar expuestas durante más tiempo a niveles elevados de estrógenos, factor conocido de riesgo de ese tipo de cáncer. Probablemente, el mismo nivel de exposición a una edad algo más tardía no haría aumentar la incidencia de la enfermedad. Por lo tanto, si se hacía un promedio se observaba que no existía un incremento estadístico importante del cáncer de mama a causa de los anticonceptivos orales. No obstante, nadie podía negar que los estrógenos tenían efectos carcinógenos.
6.68 Con respecto a las observaciones del Dr. Metzler, el Dr. Lucier señaló que para la evaluación del riesgo los aductos que podían originar las sustancias sintéticas eran distintos y más preocupantes que los derivados de las hormonas naturales, dado que el cuerpo tenía ya un volumen determinado de estrógenos naturales. La cuestión de si eran genotóxicas o no carecía de importancia a esos efectos, pues probablemente la relación dosis-respuesta referente al incremento de estrógenos en la división celular (uno de los posibles mecanismos de la carcinogénesis) era lineal, dado que los niveles normales de estrógenos daban lugar a la replicación celular.
6.69 El Dr. McLean respondió que los informes del JECFA de 1988 y 1989 abordaban las cuestiones de la carcinogenicidad y la genotoxicidad y que sus conclusiones habían sido aceptadas por el Codex. Los compuestos no eran carcinógenos genotóxicos y las respuestas observadas estaban relacionadas con sus efectos hormonales. Éstos se habían evaluado utilizando puntos finales de evaluación muy sensibles en primates no humanos. En el caso de los efectos sinérgicos, se reconocía que en los animales tratados, los niveles derivados de la administración de hormonas naturales eran mucho más reducidos que los que poseían de forma natural. Además, era preciso admitir que las tres hormonas estaban presentes en los animales y las personas de ambos sexos. Con respecto a la mutagenicidad, el informe del JECFA de 1988 había examinado los datos existentes sobre las sustancias naturales. El informe se ocupaba de la mutagenicidad, pero hacía referencia a los datos contenidos en los estudios publicados. En cuanto a la progesterona, testosterona y estradiol-17b, se habían publicado diversos documentos que habían sido examinados por el JECFA y que se mencionaban en su informe.
6.70 También había datos sobre diversas hormonas naturales y sintéticas administradas a seres humanos con fines terapéuticos. Esos tratamientos terapéuticos se aplicaban desde hacía muchos años y se habían evaluado sus riesgos. Las concentraciones de esas hormonas en la carne después de un tratamiento eran muy inferiores a las que originaba su administración con fines terapéuticos; además, no se absorbían bien por vía oral y, por tanto, no representaban ningún riesgo. Esos compuestos se habían utilizado en muchos países durante largos períodos y no existían datos epidemiológicos humanos que pudieran hacer pensar en algún tipo de peligro. Con respecto a las observaciones del Dr. Epstein sobre el aumento del número de tumores, el Dr. McLean declaró que también tenía lugar en los países en los que el uso de estimulantes del crecimiento estaba poco extendido y que había comenzado antes de que ese uso empezara a generalizarse.
6.71 El Dr. Ritter señaló que el Comité de Expertos FAO/OMS había podido disponer de los datos de al menos cinco de las seis hormonas objeto de debate (todas salvo el acetato de melengestrol). En todos los casos, los datos pertinentes habían servido como base para: i) la evaluación de la inocuidad, ii) la decisión del Comité de que no era necesario establecer una IDA para las hormonas naturales y iii) el establecimiento de una IDA y un LMR para el acetato de trembolona y el zeranol.
6.72 En relación con el estradiol, la progesterona y la testosterona, el JECFA había llegado a la conclusión de que la mayor incidencia de tumores debía atribuirse a la actividad hormonal de esas hormonas asociada a las dosis muy elevadas administradas en el experimento, y al evaluar la inocuidad de los residuos en los alimentos no se había considerado pertinente tener en cuenta esos efectos. En el informe no se hacía referencia a los resultados de los estudios sobre mutagenicidad, que se habían hecho llegar al Comité para que los examinara. En el caso del acetato de trembolona, el JECFA también había llegado a la conclusión de que los efectos carcinogénicos detectados guardaban una relación directa con el efecto hormonal asociado a las elevadas dosis utilizadas en el estudio y que no eran directamente pertinentes para calibrar la inocuidad de los residuos en los alimentos. También había concluido que el efecto tumorigénico del zeranol se debía a sus propiedades estrogénicas en las altas dosis administradas en el estudio sobre el cáncer y que, por consiguiente, se podía determinar un nivel de exposición inocuo para los seres humanos.
6.73 El JECFA había abordado, al menos parcialmente, la cuestión de la posible sinergia, en estudios bioquímicos para comparar los efectos de la excreción de combinaciones de hormonas y la de hormonas individuales. Aunque esos estudios no analizaban concretamente cuestiones relacionadas con la modificación de la toxicidad a causa de la sinergia, los datos obtenidos, aunque limitados, demostraban que si la administración de combinaciones de hormonas alteraba cuantitativamente la cinética de la excreción, no existían pruebas de que se registraran cambios cualitativos importantes. Pero, sin duda, no se habían llevado a cabo estudios definitivos sobre la genotoxicidad o carcinogenicidad de las combinaciones de hormonas, pese a que en muchos casos ésa era la forma en que se solían administrar.
6.74 El Dr. Ritter declaró que las hormonas gonadales se venían utilizando en la agricultura como agentes anabólicos desde hacía aproximadamente 40 años en muchas partes del mundo. En cuanto a las hormonas sintéticas, tanto el zeranol como el acetato de melengestrol llevaban utilizándose, al menos en los Estados Unidos, casi 30 años y el acetato de trembolona unos 10 años. Así pues, cuando menos las hormonas naturales y el zeranol y el acetato de melengestrol se utilizaban en gran escala desde hacia más de una generación y sólo en algunos informes aislados se mencionaban posibles efectos negativos. En lo concerniente a los efectos sobre la salud humana, la principal fuente de preocupación era la carcinogenicidad. Los 40 años durante los cuales se habían usado las hormonas estimulantes del crecimiento eran un plazo suficiente para que se hubiera registrado un incremento del riesgo de cáncer en la población humana, pero no se había constatado una mayor incidencia de la enfermedad que pudiera atribuirse a la administración de las hormonas. Ciertamente, tanto el cáncer de mama (particularmente en la población posmenopáusica) como el cáncer de próstata habían experimentado un aumento acusado en los países ricos, pero a juicio del Dr. Ritter las causas fundamentales de ese fenómeno eran la predisposición genética y la modificación profunda del modo de vida (Houghton y Ritter, 1995).
6.75 El Dr. A. Randell analizó en su respuesta la relación entre la ingesta diaria admisible (IDA) y el límite máximo de residuos (LMR) y si servían para medir el riesgo aceptable. El límite máximo de residuos no se establecía atendiendo a consideraciones de salud, sino para el control de los medicamentos veterinarios en la práctica ordinaria. Se fijaba de forma que en la ingestión normal del producto no se superara nunca la ingesta diaria admisible de dichos residuos. Por consiguiente, en el límite máximo de residuos existía un nivel superior establecido en función de consideraciones toxicológicas. Normalmente, el límite inferior se fijaba a partir de los ensayos sobre residuos efectuados, asumiendo la observancia de las buenas prácticas veterinarias propuestas para el uso de esos fármacos. Pero en el caso del zeranol, ese nivel quedaba tan por debajo del límite determinado por razones toxicológicas y del que podía establecerse con los métodos normales de la química analítica que se había decidido aumentarlo, teniendo en cuenta que para que un programa adecuado de control no fuera excesivamente costoso el límite máximo de residuos debía poder controlarse por procedimientos analíticos, sin tener que realizar pruebas específicas. La ingesta diaria admisible no era una evaluación directa del riesgo, en el sentido de que no expresaba un riesgo cuantitativo. El concepto de IDA indicaba que la exposición a los productos químicos para los que hubiera sido establecida no suponía un riesgo apreciable. En el marco del JECFA y el JMPR, tal concepto era aplicable a los aditivos alimentarios, los residuos de medicamentos veterinarios y los residuos de plaguicidas. (La observación del Dr. Lucier de que, probablemente, el riesgo oscilaba entre cero y uno entre un millón establecía en cierta forma un marco cuantitativo, pero el JECFA nunca había hecho una evaluación cuantitativa del riesgo al aplicar la IDA.)
Pregunta 6
Además de las pruebas científicas que tomó en consideración el Codex �existen datos científicos más recientes sobre los efectos de alguna de las seis hormonas en cuestión en la salud humana o animal, especialmente cuando se administran para estimular el crecimiento? �Hasta qué punto son fiables las extrapolaciones de los resultados de los estudios en animales a los posibles efectos negativos en los seres humanos? Con referencia a las preguntas 6 y 8, �conoce nuevas pruebas científicas que demuestren que los efectos carcinógenos, sinérgicos y genotóxicos y los efectos de la utilización y/o exposición a combinaciones de las hormonas en cuestión y sus metabolitos durante un largo período de tiempo, en caso de que existan, no dependen únicamente de la actividad hormonal de la dosis administrada? �Invalidarían esas pruebas los IDA y LMR establecidos por el JECFA/Codex?
6.76 El Dr. André observó que los informes elaborados recientemente acerca de los efectos de la administración de las seis hormonas en cuestión sobre la salud animal confirmaban y completaban los resultados anteriores.329 Esos resultados, basados en observaciones anatómicas o histopatológicas demostraban los efectos de los implantes comerciales en el comportamiento, desarrollo y reproducción de los animales. Confirmaban las alteraciones del comportamiento de los toros jóvenes: los toros jóvenes tratados con zeranol "pasaban más tiempo inactivos, comiendo y rumiando que los animales testigo"330 y su libido resultaba alterada sistemáticamente. Generalmente, los cambios registrados en el comportamiento de los toros estaban relacionados con modificaciones histopatológicas, bien descritas en los años ochenta como instrumento de diagnóstico terapéutico y confirmadas más recientemente en los toros.331 En los últimos años se había estudiado un fenómeno similar en otras especies, por ejemplo, el efecto de la trembolona en los cerdos machos.332 Se había confirmado en las novillas (vaquillonas) la influencia de las hormonas estimulantes del crecimiento en el desarrollo del sistema reproductivo y en la reproducción: "el bajo índice de preñez observado en las novillas a las que se les había administrado implantes de zeranol, 100 días después de haber sido entregadas a los toros, se debía a la ausencia del ciclo menstrual a una edad temprana, y en las que lo tenían a la no concepción y a los abortos sufridos entre los días 25 y 45 de la gestación".333
6.77 Los primeros resultados de la investigación realizada recientemente en ratones sobre los efectos de las hormonas en el desarrollo sexual de los animales se habían publicado en 1995 y concluían que "el dietilestilbestrol y el zeranol administrados a mitad de la gestación ocasionan una disminución del peso y el tamaño del feto y reducen la progenie masculina".334 En 1996, esos mismos autores habían demostrado que "la exposición prenatal al zeranol o al dietilestilbestrol inducía una diferenciación testicular anormal en los ratones".
6.78 En relación con la salud humana, se había suscitado un debate sobre la disminución del recuento de espermatozoides335, el posible aumento de la incidencia de enfermedades mediadas por hormonas, como el cáncer de mama y la endometriosis, y la disminución de la relación varones/hembras, que se creía que se debían a la presencia de estrógenos en el medio ambiente. En ese momento no se podía demostrar con datos científicos si la utilización de hormonas para estimular el crecimiento contribuía a producir esos fenómenos.
6.79 La extrapolación de los resultados obtenidos en animales a los seres humanos era un instrumento oficial utilizado en la evaluación de los efectos toxicológicos y de la eficacia de los medicamentos que se estaban desarrollando. En general, se consideraba que era prudente, aunque siempre implicaba cierto grado de incertidumbre. Además, esas pruebas en modelos animales no tenían en cuenta la exposición múltiple a muchos compuestos distintos (característica de la dieta humana). En ocasiones, los seres humanos eran más sensibles que los animales a un efecto determinado y no siempre gozaban de tan buena salud como los animales de laboratorio. Por otra parte, en los experimentos con animales no se comprobaban los efectos de la elaboración de los alimentos sobre los residuos y no existían modelos animales para algunos efectos de los productos químicos sobre los seres humanos, como los efectos a largo plazo en las sucesivas generaciones. En otros casos, los resultados obtenidos con modelos animales no se consideraban representativos. Por esas razones, muchos medicamentos que habían sido plenamente validados en modelos animales habían sido prohibidos varios años después de que empezaran a utilizarse en los seres humanos, al descubrirse un peligro desconocido.
6.80 El Dr. Arnold observó que desde que el JECFA llevara a cabo la última evaluación, la ciencia había hecho nuevos progresos en varias esferas, como los mecanismos moleculares de acción y la epidemiología del cáncer. No obstante, la nueva información no modificaba sustancialmente la base de la evaluación de las cinco sustancias por el sistema del Codex/JECFA. Aunque, en general, los estudios con animales eran una fuente de información útil sobre los posibles efectos negativos para la salud humana de la exposición a sustancias químicas, la información que aportaban no permitía realizar una previsión cuantitativa fiable de los efectos que pudiera tener para la salud la ingestión oral de cantidades traza de residuos de las tres hormonas idénticas a las naturales (estradiol-17b, progesterona y testosterona).
6.81 El propósito de los primeros estudios realizados con ratones entre 1940 y 1973, que habían sido objeto de referencia en las monografías del CIIC, no era evaluar el riesgo de cáncer que presentaba para los seres humanos la ingestión oral de dosis bajas de estradiol-17b. En ninguno de esos estudios se había utilizado la vía de administración oral en ninguna especie animal ni se habían aplicado las buenas prácticas de laboratorio ni las directrices vigentes para la realización de pruebas y, además, muchos de ellos estaban mal documentados. Su principal finalidad era producir tumores de forma experimental en una gama variada de condiciones. Generalmente, la sustancia objeto de la prueba se administraba por vía subcutánea (frecuentemente como implante). Las dosis solían ser extraordinariamente elevadas y causaban un gran número de muertes prenatales. Ese régimen de dosificación era inapropiado para realizar pruebas de carcinogenicidad en relación con la evaluación de la inocuidad de los residuos. Los estudios habían demostrado que la administración de dosis elevadas de estradiol-17b o de sus ésteres mediante inyección o implantes subcutáneos producían por sí solos, o en presencia de otros factores carcinogénicos, un incremento de la incidencia de tumores mamarios, hipofisiarios, uterinos, cervicouterinos, vaginales, linfoides y de células intersticiales en los ratones. El Grupo de Trabajo del CIIC había concluido que los datos procedentes de los ensayos con animales aportaban pruebas suficientes de la carcinogenicidad del estradiol-17b en animales de experimentación.
6.82 También en el caso de la progesterona, en todos los experimentos realizados con animales examinados por el CIIC se habían administrado dosis elevadas mediante inyecciones subcutáneas e intramusculares y mediante implantes subcutáneos; en las ratas y conejos siempre se utilizaba en combinación con otras hormonas sexuales. En la mayor parte de los casos estudiados, se administraba la progesterona con sustancias carcinogénicas como el dimetilbenzantraceno, metilcolantreno, dietilestilbestrol y N-2-fluorenil-diacetamida. A partir de esos estudios, el CIIC había llegado a la siguiente conclusión: "existen pruebas limitadas de los efectos carcinogénicos de la progesterona en animales de experimentación. La ausencia de datos epidemiológicos impide evaluar la carcinogenicidad de la progesterona en los seres humanos".
6.83 Al igual que las otras dos hormonas esteroides idénticas a las naturales, la testosterona y sus ésteres habían sido objeto de ensayos en animales de experimentación a los que se les había administrado mediante inyección y/o implantes subcutáneos, y en los conejos mediante inyección intramuscular. En ese caso, la conclusión del CIIC fue la siguiente: "existen pruebas suficientes de los efectos carcinogénicos de la testosterona en animales de experimentación. Al no existir suficientes datos sobre los seres humanos parece razonable, a efectos prácticos, actuar como si la testosterona presentara un riesgo carcinogénico para las personas. Los únicos disponibles sobre los seres humanos, aunque no permiten efectuar una evaluación, se refieren a los posibles efectos a largo plazo de los esteroides andrógenos anabolizantes."
