OEA

Mercado Común del Sur (MERCOSUR)

RESOLUCIONES DEL GRUPO MERCADO COMUN

MERCOSUR/GMC/RES Nº 04/92: Anexo I


Anexo I

A. NORMAS RECOMENDADAS PARA LA FABRICACION Y LA INSPECCION DE LA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS *

1. Consideraciones generales

En la fabricación de medicamentos, la inspección completa de la producción es indispensable para garantizar al consumidor la calidad de los medicamentos que recibe. Ninguna operación debe dejarse al azar cuando las sustancias que se fabrican pueden ser decisivas para salvar la vida o para recuperar o conservar la salud.

Evidentemente, no es fácil fijar los criterios aplicables a la fabricación de medicamentos que han de satisfacer las normas establecidas para que se puedan utilizar con toda tranquilidad. A continuación se exponen algunas prácticas recomendadas para la fabricación de medicamentos de la calidad deseada; su aplicación, unida a las diversas inspecciones practicadas a lo largo del ciclo de fabricación, contribuirá en gran medida a garantizar la calidad uniforme y elevada de los lotes de medicamentos producidos.

El fabricante debe ser responsable de la calidad de los medicamentos que produce, pues sólo él está en condiciones de evitar errores y contra- tiempos mediante una atenta vigilancia de sus procedimientos de fabricación e inspección.

Las siguientes reglas se dan a título de orientación general y, llegado el caso, pueden adaptarse a las necesidades de cada fabricante siempre que ello no vaya en detrimento de las normas de calidad establecidas para la industria farmacéutica.* Su aplicación se extiende a todas las operaciones de fabricación (incluidos el empaquetado y la rotulación) hasta que el medicamento alcanza su forma farmacéutica definitiva.

Sucede a veces que diversas empresas colaboran en la fabricación del medicamento en su forma definitiva (inclusive el empaquetado y la rotulación). Puede asimismo suceder que un medicamento ya acabado, empaquetado y rotulado sea empaquetado o rotulado de nuevo, con una nueva denominación. Todas estas operaciones forman indudablemente parte del ciclo de fabricación, por lo que deben quedar sometidas a las reglas que a continuación se proponen.

Las siguientes reglas están destinadas fundamentalmente a las prepara-ciones que han de administrarse al hombre. Sin embargo, debe concederse igual atención a la calidad en la fabricación de preparaciones de uso veterinario.

2. Definiciones

A efectos del presente informe se han adoptado las siguientes definiciones:

Medicamento: Toda sustancia o mezcla de sustancias fabricada, vendida, puesta a la venta o recomendada para 1) el tratamiento, el alivio, la prevención o el diagnóstico de una enfermedad, de un estado físico anormal o de los síntomas de una u otro en el hombre o en los animales, o 2) el restablecimiento, la corrección o la modificación de funciones orgánicas en el hombre o en los animales.

Fabricación: Todas las operaciones que intervienen en la producción de un medicamento: elaboración, mezcla, formulación, envase, empaquetado y entiquetado.

Materias primas: Todas las sustancias activas o inactivas que se emplean únicamente para la fabricación de medicamentos, tanto si permanecen inalterados como si experimentan modificaciones.

Lote: Cantidad de un medicamento que se produce en un ciclo de fabricación. La característica esencial del lote de fabricación es su homogeneidad.

Número de lote: Designación (en números y/o letras) que permite identificar el lote y, en caso de necesidad, localizar y revisar todas las operaciones de fabricación e inspección practicadas durante toda su producción.

Cuarentena: Retención temporal de un producto con prohibición de emplearlo hasta que se autorice su salida.

Inspección de la calidad: Conjunto de medidas destinadas a garantizar en todo momento la producción de lotes uniformes de medicamentos que satisfagan las normas de identidad, actividad, pureza, etc.

Producto semielaborado: Toda sustancia o mezcla de sustancias que aun se halle en proceso de fabricación.

3. Personal

Los especialistas encargados de supervisar la fabricación y la inspección de la calidad de los medicamentos deben poseer los conocimientos científicos y la experiencia práctica que exija la legislación nacional. Su formación debe basarse en una combinación adecuada de las siguientes materias:

    a)química (análisis químico, bioquímica, etc);

    b)química industrial;

    c) microbiología;

    d) ciencias y técnicas farmacéuticas;

    e) farmacología y toxicología;

    f) fisiología e histología; y

    g) otras ciencias afines.

Deben asimismo poseer una buena experiencia de fabricación e inspección de la calidad de los medicamentos, experiencia que pueden adquirir en el curso de un período preparatorio durante el cual ejerzan sus funciones bajo la dirección de un colega capacitado. Estas personas deben poseer la experiencia práctica y los conocimientos científicos para poder formarse un juicio profesional independiente, basado en principios científicos y en el conocimiento de los problemas prácticos que plantea la fabricación y la inspección de la calidad de los medicamentos.

Convendrá que estos expertos no tengan intereses ajenos a la empresa productora que

    a) les impidan dedicar todo el tiempo necesario a sus funciones o

    b) puedan colocarles en una situación de intereses financieros contradictorios.

Por último, deben disfrutar de toda la autoridad y de los medios necesarios para poder desempeñar su misión con eficacia.

Además de los especialistas mencionados habrá que disponer de un número suficiente de personal técnico capacitado para llevar a cabo las operaciones de inspección de acuerdo con las normas y procedimientos establecidos. Todo el personal debe comprender la necesidad de establecer y mantener normas de elevada calidad.

4. Locales

4.1 Generalidades

Los medicamentos se deben fabricar, preparar, empaquetar, rotular y comprobar en locales apropiados para esos fines.

Para determinar la idoneidad de los locales deben tenerse en cuenta los siguientes elementos:

    1) la compatibilidad con otras operaciones de fabricación que pueden efectuarse en los mismos locales o en otros contiguos;

    2) que sean suficientemente espaciosos para trabajar en ellos y para colocar con orden y lógica todos los equipos y materiales, de forma que

      a) se reduzca al mínimo todo riesgo de confusión entre distintos medicamentos o sus componentes,

      b) se evite toda contaminación cruzada con otros medicamentos o sustancias y

      c) se reduzca al mínimo el riesgo de olvido de cualquier fase de la fabricación o la inspección;

    3) Todos aquellos factores físicos que puedan afectar a la calidad e inocuidad de los productos: los edificios deben estar planeados y cons- truidos a prueba de animales e insectos; las superficies interiores (paredes, suelos y techos) deben ser lisas y sin grietas, no han de desprender partículas y deben ser fáciles de limpiar o, si es preciso, de desinfectar;

    4) que estén provistos de alumbrado, la calefacción y la ventilación y, si es preciso, del acondicionamiento de aire necesarios para que la temperatura y la humedad relativa no deterioren el medicamento durante la fabricación o el almacenamiento, ni alteren la precisión y el funciona- miento del instrumental del laboratorio.

4.2 Recintos de almacenamiento

No se pueden fijar para los recintos de almacenamiento unas condiciones estrictas que resuelvan de antemano todos los posibles problemas. Deben observarse, no obstante, los siguientes principios.

    1) los recintos de almacenamiento deben ser suficientemente espaciosos, poseer un alumbrado satisfactorio, y estar dispuestos y equipados de modo que permitan colocar en orden y limpieza y sin humedad los materiales y productos almacenados, con regulación de temperatura y humedad cuando sea necesario;

    2) estos recintos deben permitir una separación suficiente y eficaz de los materiales y productos en cuarentena y de los restantes;

    3) debe disponerse de recintos especiales y separados para almacenar

      a) las sustancias que presentan riesgos especiales de incendio y explosión

      b) los productos muy tóxicos, narcóticos y peligrosos de cualquier otra forma (esos recintos deben estar convenientemente protegidos contra robo);

      c) los materiales y productos rechazados y retirados de la venta.

4.3 Normas especiales

En casos especiales, por ejemplo la fabricación de medicamentos que han de ser estériles pero que no se pueden esterilizar en sus envases definitivos, habrá que disponer de recintos independientes y cerrados des- tinados especialmente a ese fin. Sólo se podrá entrar a los locales por una exclusa neumática, y éstos estarán prácticamente libres de polvo y ventilados con un aire que haya atravesado filtros de retención de bacterias y tenga una presión ligeramente mayor que la de los lugares adyacentes. Debe comprobarse el rendimiento de esos filtros en el momento de la instalación y ulteriormente en forma regular. Todas las superficies de las zonas de fabricación deben de estar diseñadas de modo que faciliten la limpieza y la desinfección.

En el curso del proceso de fabricación se procederá regularmente al recuento microbiano en muestras de aire tomadas de los locales que acaban de describirse. Los resultados de estos recuentos se compararán con las normas establecidas y se anotarán en debida forma.

Para la fabricación de medicamentos que se pueden esterilizar en sus envases definitivos, son esenciales las normas antes indicadas, excepción hecha de la esterilización obligatoria del aire de entrada. Los locales destinados a la fabricación de este tipo de productos estarán diseñados de forma que quede excluida toda posibilidad de mezcla o de confusión entre los productos destinados a la esterilización y los que están ya esterilizados; para ello, lo mejor es utilizar aparatos de esterilización cuya entrada y salida se encuentren en locales distintos y no comunicados.

5. Equipo

El material de fabricación estará construido, colocado y conservado de forma que:

    1) se preste al uso al que está destinado;

    2) sea fácil de limpiar a fondo cada vez que sea necesario;

    3) queden reducidas al mínimo las posibilidades de contaminación de los medicamentos y de sus recipientes durante la fabricación; y

    4) esté reducido al mínimo el riesgo de confusión o de omisión de alguna fase del proceso de fabricación, como la filtración o la esterilización.

El estado de funcionamiento de los aparatos de esterilización se verificará por medio de diversos dispositivos de registro, que se calibrarán previamente y que después se comprobarán a los intervalos pertinentes valiéndose de métodos aprobados. Para comprobar la eficacia de la esterilización pueden emplearse los indicadores microbiológicos normalizados convenientes.

El equipo y los utensilios de fabricación se limpiarán con todo cuidado y, en caso de necesidad, se esterilizarán, conservándolos después de acuerdo con unas instrucciones precisas formuladas por escrito. Siempre que sea preciso, se desmontará y limpiará cuidadosamente todo el equipo para suprimir cualquier residuo de medicamento que pudiese quedar de operaciones anteriores. Todas estas operaciones constarán en un protocolo apropiado.

Todo el material empleado para el envasado aséptico se comprobará a intervalos adecuados mediante técnicas microbiológicas. El equipo de pesado y medición empleado en la fabricación y en la inspección de la calidad se calibrará y comprobará a los intervalos pertinentes valiéndose de métodos adecuados. Todas éstas operaciones constarán de un protocolo apropiado.

6. Saneamiento

Los locales destinados a la fabricación se mantendrán dentro de las normas de saneamiento establecidas por las autoridades sanitarias competen-tes. Hay que tenerlos limpios y ordenados, evitando la acumulación en ellos de desechos y la presencia de ratones, insectos, etc. Debe establecerse por escrito un programa de saneamiento en el que se indiquen:

    1) las zonas que deben limpiarse y a qué intervalos;

    2) los procedimientos de limpieza y, si es necesario, el equipo y los materiales que deben emplearse; y

    3) el personal encargado y responsable de las operaciones de limpieza.

En la zona de fabricación no se permitirá comer ni fumar y se prohibirá toda práctica antihigiénica.

El personal encargado de la fabricación debe disponer cerca del lugar de trabajo de retretes limpios, bien ventilados y en número suficiente, así como lavabos y habitaciones para cambiarse la ropa.

7. Materias primas

Debe hacerse un inventario de todas las materias primas que se van a emplear en cualquier momento de la fabricación de los medicamentos, consignando el proveedor, el origen (si es posible). La fecha de recepción, la fecha de análisis, la fecha de salida del departamento de inspección de la calidad y el empleo ulterior en la fabricación.

Con todas las materias primas se procederá del modo siguiente:

    1) se identificarán sus recipientes y se examinarán por si han sufrido algún daño;

    2) se mantendrán en cuarentena en condiciones adecuadas;

    3) el departamento de inspección de la calidad procederá a un muestreo adecuado;

    4) se comprobará si cumplen todos los requisitos (todos los materiales llevarán signos distintos para indicar si están en ensayo) y ;

    5) el departamento de inspección de la calidad suspenderá la cuarentena por escrito.

Las materias primas aceptadas o aprobadas se etiquetarán correctamente y en forma visible y a continuación, si procede, se enviarán a los lugares destinados a su almacenamiento.

Todas las materias primas rechazadas se identificarán claramente y se destruirán o devolverán al proveedor lo antes posible.

8. Operaciones de fabricación

Como se ha indicado en la sección 3, todas las operaciones de fabrica-ción y de inspección se realizarán bajo la supervisión de especialistas.

8.1 Limpieza

Antes de iniciarse la fabricación se comprobará que todos los aparatos y equipos que van a emplearse en las operaciones se han limpiado o esteri-lizado (véase la sección 5).

8.2 Equipo y recipientes

El contenido de todos los recipientes y envases empleados para la fabricación y el almacenamiento en las distintas fases de la producción se indicará mediante etiquetas colocadas muy a la vista, en las que se pueda leer claramente el nombre o el número clave de los materiales elaborados y los datos necesarios para identificar el lote. Los equipos mecánicos de fabricación ostentarán etiquetas análogas mientras estén funcionando.

8.3 Precauciones contra la contaminación y la confusión (mezcla)

Todas las operaciones de fabricación se deben efectuar en locales independientes destinados exclusivamente a ese fin y con un equipo completo que sólo se utilizará en el local que corresponda; de lo contrario, se adoptarán las medidas necesarias para excluir todo riesgo de contaminación cruzada o de confesión (mezcla).

En los locales de fabricación, el personal llevará sobre su ropa de calle, o en lugar de esta, ropas de trabajo o batas limpias.

La fabricación de medicamentos que han de ser estériles se hará en lugares especialmente destinados y construidos al efecto, como se indica en la sección 4.3. Cuando las distintas operaciones no se efectúan en locales independientes y existe la posibilidad de que los productos esterilizados se confundan con los no esterilizados, todos los recipientes que contengan lotes de productos que se van a esterilizar habrán de llevar una señal que indique claramente si su contenido se ha esterilizado o no.

Los productos sometidos a operaciones estériles se habrán de proteger contra todo riesgo de contaminación aplicando, por ejemplo, técnicas de flujo laminar y asegurándose de que el personal lleve blusas, gorros, mascarillas, guantes de caucho y cubrezapatos limpios y estériles. Además, antes de vestirse y entrar en la zona estéril, el personal se lavará las manos con un desinfectante adecuado.

Todas las operaciones que puedan desprender polvo efectuadas con medicamentos de gran actividad, en particular antibióticos, se realiarán en locales completamente cerrados y provistos de sistemas de aireación adecuados o mantenidos a la presión necesaria para evitar contaminaciones cruzadas. Se tomarán las precauciones adecuadas para evitar que el aire contaminado entre de nuevo en circulación.

8.4 Personal de fabricación

Se evitará cuidadosamente emplear en la fabricación de medicamentos a personas afectas de enfermedades transmisibles o portadoras de sus gérmenes, o a sujetos que padezcan lesiones abiertas en la superficie expuesta del cuerpo. El personal de fabricación se someterá a reconocimientos periódicos. A fin de evitar los riesgos que puede suponer para la salud la manipulación de productos peligrosos o activos, siempre que sea necesario, el personal encargado de la fabricación llevará ropas, zapatos, y gorros protectores, mascarillas que eviten la aspiración del polvo, etc: todos estos elementos de protección se dejarán en los locales donde se utilizan. En ciertos casos, puede ser necesario limitar las salidas y entradas del personal en determinados recintos de trabajo especiales.

8.5 Documentos relativos a los procedimientos de fabricación

Bajo la vigilancia directa de especialistas que tengan la competencia necesaria (véase la sección 3), se establecerán los documentos relativos a los procedimientos de fabricación de cada medicamento. Los documentos han de contener por lo menos las informaciones siguientes:

    1) el nombre y la forma farmacéutica;

    2) una descripción o indicación del envase o envases definitivos, del material de envase y de las etiquetas y, cuando corresponda, del tipo de cierre empleado;

    3) naturaleza, cantidad y calidad de cada una de las materias primas utilizadas, aparezcan o no en el medicamento acabado (asimismo se indicarán los excesos admisibles en un lote preparado);

    4) el rendimiento que teóricamente se puede esperar de las preparaciones en las distintas fases de la fabricación y límites de rendimiento admisibles;

    5) instrucciones detalladas y precauciones que hay que observar en la fabricación y el almacenamiento del medicamento y de los productos semielaborados: y

    6) descripción de todas las pruebas y análisis necesarios para la inspección de la calidad durante cada una de las fases de la fabricación, con indicación del nombre de las personas o de los servicios responsables o encargados de la ejecución de dichas pruebas o análisis.

8.6 Registros de fabricación de los lotes.

Para cada lote de un medicamento se llevará un registro de fabricación en el que se describan todas las operaciones realizadas y en el que pueda comprobarse que el producto se ha fabricado, ensayado y analizado de acuerdo con los procedimientos y las instrucciones escritas que se indican en la sección 8.5. Se preparará un registro independiente de fabricación para cada lote de medicamento producido y en él se hará constar la siguiente información:

    1) el nombre y la forma farmacéutica;

    2) la fecha de fabricación;

    3) el número de identificación del lote;

    4) La composición completa del lote (véase el punto 3 de la sección 8.5);

    5) el número ( o número de control analítico) de cada componente del lote utilizado en la fórmula de éste;

    6) el rendimiento efectivo obtenido en las distintas fases de la fabricación del lote su relación con el rendimiento teórico (véase el punto 4 de la sección 3.5);

    7) un registro debidamente firmado de todas las operaciones realizadas, de las precauciones adoptadas y de las observaciones especiales hechas durante la fabricación del lote;

    8) un registro de todas las operaciones de inspección efectuadas en el curso de la fabricación, con los resultados obtenidos;

    9) un ejemplar de la etiqueta en clave empleada;

    10) indicación de los materiales de envase, de empaquetado y , si procede, del sistema de cierre empleado;

    11) firma del responsable de las operaciones de fabricación y fecha de la firma;

    12) un informe analítico en el que se indique si el lote satisface las especificaciones establecidas para el medicamento, debidamente firmado y fechado por el especialista responsable;

    13) constancia de la decisión adoptada por el departamento de inspección de la calidad de autorizar o rechazar el lote (véase el punto 5 de la sección 1 .1); y

    14) si el lote es rechazado, indicación de su eliminación o de su empleo.

8.7 Conservación de los registros de fabricación de los lotes

Todos los registros de fabricación de los lotes se conservarán a título de referencia durante un tiempo determinado.

9. Rotulación y empaquetado.

Los materiales de rotulación y empaquetado, incluido el prospecto de instrucciones que acompaña el medicamento, se conservarán y manipularán de modo que no puedan mezclarse los materiales de rotulación y empaquetado y los prospectos de los distintos productos. Sólo el personal autorizado tendrá acceso a estos materiales.

Antes de proceder al empaquetado y a la rotulación de un determinado lote de medicamento, habrá que comprobar en los registros de fabricación y de inspección mencionados en la sección 8.6 que el lote ha sido debidamente ensayado, aprobado y aceptado por el especialista responsable de la inspección de la calidad. Antes de proceder a la distribución, todas las etiquetas destinadas a los envases, cajas o cajones así como todas las circulares netas, prospectos, etc. habrán de ser examinados y aprobados por la persona responsable (véase el punto 4 de la sección 1 .1).

Para evitar los errores de empaquetado y rotulación, se imprimirá y si es preciso se señalarán en clave un número determinado de etiquetas, que solo se entregarán contra una petición escrita y firmada en la que se indiquen la cantidad y el tipo requeridos.

Al terminar las operaciones de empaquetado y rotulación, se comprobará si el número de unidades de rotulación y de empaquetado entregadas es igual al número de unidades rotuladas y empaquetadas más el número de unidades no utilizadas. Se destruirán todas las unidades numeradas sin emplear. Deberá investigarse con cuidado cualquier discrepancia significativa o excepcional de los recuentos.

Todo medicamento acabado se identificará por medio de una etiqueta en la que figuren claramente, por lo menos, los siguientes datos:

    1) el nombre del medicamento;

    2) una lista de sus componentes activos, con indicación de la cantidad de cada uno de ellos y del contenido neto, por ejemplo, número de dosis, peso o volumen;

    3) el número del lote asignado por el fabricante;

    4) la fecha de caducidad, si corresponde (véase el punto 8 de la sección 10.1);

    5) cualquier precaución especial que pueda exigir el almacenamiento o la manipulación del medicamento;

    6) las instrucciones para su empleo y las advertencias y precauciones que puedan ser necesarias; y

    7) el nombre y la dirección del fabricante o de la persona responsable de la distribución del medicamento en el mercado.

10. El sistema de inspección de la calidad

10.1 Departamento de inspección de la calidad

Todo establecimiento de fabricación ha de poseer un departamento de inspección de la calidad independiente de los demás departamentos y supervisado por un especialista competente directamente responsable ante la dirección. Este departamento verificará todas las materias primas, vigilará los aspectos cualitativos de las operaciones de fabricación e inspeccionará la calidad y la estabilidad de los medicamentos.

Las principales funciones del departamento de inspección de la calidad serán:

    1) preparar por escrito instrucciones detalladas sobre la ejecución de cada prueba o análisis;

    2) autorizar o rechazar el uso de cada uno de los lotes de materias primas;

    3) autorizar o rechazar el uso de los productos semielaborados, si procede;

    4) autorizar o rechazar el uso de los materiales de empaquetado y rotulación, así como de los envases definitivos;

    5) autorizar o rechazar el uso de cada lote del medicamento acabado y listo para la distribución;

    6) vigilar las condiciones de almacenamiento de las materias primas, los productos semielaborados y los medicamentos acabado;

    . 7) evaluar la calidad y la estabilidad de los medicamentos acabados y siempre que sea necesario, las de las materias primas y los productos semielaborados;

    8) fijar las fechas de caducidad y dar instrucciones para el almacena-miento, basándose en los resultados de las pruebas de estabilidad efectuadas en relación con las condiciones de conservación;

    9) establecer (y, siempre que sea necesario, modificar) los métodos y normas de inspección; y

    10) encargarse de analizar los medicamentos devueltos al estableci- miento productor y de decidir si éstos deben ser lanzados de nuevo al mercado, rectificados o destruidos. En un registro adecuado se hará constar el destino de estos medicamentos.

Para el desempeño de sus funciones, el departamento de inspección de la calidad tomará muestras (por ejemplo, de las materias primas y los medicamentos acabados) según los métodos establecidos. Cada muestra se rotulará en debida forma y parte de ella se conservará con fines de referencia.

El departamento de inspección de la calidad mantendrá asimismo un protocolo de anális adecuado con los datos obtenidos en el estudio de todas las muestras tomadas. En dicho protocolo figuraran los siguientes datos:

    a) los resultados de todas las pruebas realizadas, inclusive las observaciones y los cálculos, para comprobar si el producto se atiene o no a las especificaciones establecidas;

    b) la fuente de las especificaciones aplicadas;

    c) la firma de la persona o de las personas que han realizado la inspec- ción; y

    d) el informe final, la decisión adoptada y la aprobación fechada de un especialista debidamente habilitado.

10.2 Laboratorio de inspección de la calidad

El departamento de inspección de la calidad debe contar con el correspondiente laboratorio, que satisfaga las siguientes condiciones:

    1) estará dotado de suficiente personal y perfectamente equipado para realizar todas las pruebas y análisis necesarios durante la fabricación y después de esta;

    2) estará dirigido por un especialista competente (véase la sección 3)

11. Autoinspección

Para asegurarse de que todos los procedimientos de fabricación y todas las inspecciones prescritas se aplican rigurosamente, puede ser conveniente que la empresa designe a un experto o un grupo de expertos para que supervise periódicamente el conjunto de las operaciones de fabricación y de inspección. Esto no significa, sin embargo, que todo establecimiento que practica la autoinspección queda dispensado de las inspecciones oficiales exigidas por la ley o por los reglamentos del país donde esté situado.

12. Registros de distribución

El fabricante llevará un registro de distribución de cada lote acabartificado de dicho país, cumpliendo con la Normativa MERCOSUR, tanto general como específica.